El alopurinol es el medicamento hipouricemiante prescrito con mayor frecuencia e independientemente de la etiología de la hiperuricemia (243, 244). La molécula intacta es metabolizada en el hígado y tiene una vida media de 1-3 horas, pero la XO la convierte en oxipurinol, metabolito activo de eliminación urinaria, cuya vida media es de 12-17 horas, por lo que el compuesto puede ser administrado una vez al día.
Recomendación 24: En pacientes con ERC se recomienda ajustar las dosis de alopurinol según ficha técnica (NE 5; GR D; GA 77%)..
La eficacia del alopurinol en el tratamiento de la gota es dosis dependiente, aumentando hasta los 800-900 mg/día (264, 265). La dosis máxima aprobada por la FDA es de 800 mg/día (266), y las guías de la British Society of Rheumatology sitúan el límite de dosis recomendada en 900 mg/dL (152), aunque estas recomendaciones se basan más en estudios de eficacia que de seguridad.
El factor limitante del uso de alopurinol es su toxicidad potencial, que puede mostrar diferentes patrones de gravedad. En la mayoría de los casos la toxicidad se limita a cuadros de rash cutáneo leves y reversibles cuya frecuencia oscila entre el 0,8% (267) y el 2% de pacientes (268). Sin embargo, en un 0,4% de los casos puede aparecer un cuadro denominado Síndrome de hipersensibilidad al alopurinol que se presenta, como promedio, a las 3 semanas del inicio del tratamiento y que se acompaña de una elevada mortalidad (25%) (269).
Se ha sugerido que los efectos adversos del alopurinol serían más frecuentes en pacientes con disminución del FG, ya que la menor eliminación subsiguiente de oxipurinol conlleva una mayor exposición al fármaco (270) y también que la incidencia del síndrome de hipersensibilidad es 2-3 veces mayor en pacientes con ERC (271).
La mayor frecuencia de este cuadro en pacientes con insuficiencia renal ha favorecido la recomendación sobre reducción de dosis en estos casos según la pauta publicada por Hande en 1984 y que se basa en la proporcionalidad entre la reducción del aclaramiento de oxipurinol y la del filtrado glomerular (272). Según esta pauta, la dosis recomendada para sujetos con FG de 100 ml/min no debe superar los 300 mg/día. Para valorar la repercusión de estas recomendaciones baste decir que actualmente la mayoría de los pacientes tratados con alopurinol recibe dosis iguales o inferiores a 300 mg/día (244, 273), a pesar de que esta dosis no consigue el objetivo de reducir los niveles sanguíneos de urato por debajo de los 6 mg/dL en más del 50% de los pacientes tratados (180, 224). En un estudio retrospectivo reciente llevado a cabo sobre 3.122 pacientes con gota tratados con alopurinol en atención primaria, se observó que la consecución de una concentración de urato inferior a 6 mg/dl sólo se obtenía en el 25,6% de los pacientes sin ERC y en el 22,2% de los que tenían ERC (174).
Por consiguiente, una vez más, la toxicidad potencial de un fármaco de gran importancia en el tratamiento de la gota limita en buena medida su uso o su eficacia, especialmente en pacientes con enfermedad renal. Sin embargo, ¿está justificado en este caso mantener un grado de precaución que condicione de tal manera los resultados obtenidos? Algunos argumentos parecen ir en contra de la asociación supuestamente lineal entre toxicidad grave por alopurinol y función renal.
La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad grave aparecen poco después de iniciar el tratamiento y no están claramente asociadas a los niveles sanguíneos del fármaco (274). Además, la correlación entre niveles plasmáticos de oxipurinol y dosis de alopurinol y FG es menor de la esperada, siendo prácticamente nula con los niveles plasmáticos de urato (275). De hecho, los estudios de intervención con ajuste de dosis según la función renal no han conseguido demostrar una disminución del número de reacciones graves. Por el contrario, en otros estudios retrospectivos se ha observado que la dosificación del fármaco según el filtrado glomerular no reduce la incidencia de hipersensibilidad al alopurinol, o que no existe correlación entre la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad y la dosificación efectuada, conllevando esta dosificación además un porcentaje de éxito muy escaso (valorado por la disminución de los niveles de urato por debajo de 6 mg/dL), aunque en general, estos estudios adolecen de la inclusión de un escaso número de pacientes (276, 277). Se ha observado incluso que el incremento de las dosis de alopurinol por encima de las recomendaciones mencionadas es eficaz y seguro incluso en pacientes con ERC (278). La incidencia de efectos adversos es similar en pacientes con un FG promedio de 54 ml/min y dosis aproximada de 300 mg/día, no ajustada según las recomendaciones de Hande (dosis un 60% mayor que la propuesta por Hande), y en los que el tratamiento se ajustó a dichas recomendaciones, lo que sugiere que el alopurinol mantiene un elevado perfil de seguridad y eficacia a dosis sensiblemente superiores a las recomendadas (279).
En un ensayo reciente se administró alopurinol (300 mg/día) a 36 pacientes, de los que 8 tenían FG 50-80 ml/min, durante 4 meses. En 17 casos no se consiguió reducir la uricemia a 5 mg/dL por lo que se aumentó la dosis a 600 mg/día. No se registró ninguna reacción grave y sólo se produjeron 2 reacciones cutáneas durante el tratamiento con 300 mg/día. Por otra parte, en 13 de los 17 pacientes tratados con 600 mg/día se consiguió reducir de forma segura los niveles de urato a cifras <5 mg/dL (250). Estos resultados parecen indicar que la seguridad y eficacia del alopurinol es mayor que la descrita, y que la sobreestimación de su toxicidad potencial favorece la obtención de resultados pobres, lo que señala la necesidad de realizar más estudios dirigidos a clarificar la dosificación segura de este compuesto.
A día de hoy, la British Society for Rheumatology permite aumentar la dosis hasta los 900 mg diarios, aunque con ajuste por función renal (152), mientras que EULAR recomienda incrementar progresivamente hasta alcanzar los objetivos de uricemia propuestos en pacientes con función renal normal (149).
No se ha establecido, por el momento, la dosificación idónea en pacientes con ERC. Lo que parece no suscitar dudas es que la dosis recomendada por la ficha técnica para casos graves (hasta 900 mg/día en pacientes con función renal normal) es casi tres veces superior a la aconsejada por Hande, y que su utilización podría acompañarse de un marcado aumento de la eficacia del fármaco en todos los rangos de función renal, si bien no hay datos que avalen su seguridad (250).
