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La fuente de los datos que se exponen a continuación es la información facilitada a la Food and Drugs Administration (FDA) estadounidense. La base de datos de seguridad de Abatacept está constituida por 5 estudios clínicos (IM101100, IM101101, IM101102, IM101029, IM101031), lo que supone un total de 2.688 pacientes. Aquí se incluyen 1.995 pacientes tratados con Abatacept en estudios controlados, doble ciego y 989 tratados inicialmente con placebo en la fase doble ciego de dichos estudios y que posteriormente fueron tratados con Abatacept en extensiones abiertas de estos ensayos.
En los 1.995 pacientes de los estudios ciegos, el tiempo mediano de tratamiento fue de 12 meses (intervalo, 2-14), con 1.688 personas-año de exposición, mientras que en el total de 2.688 pacientes el tiempo mediano de tratamiento fue de 20 meses (intervalo, 2-48), con 3.827 personas-año de exposición a Abatacept. La mayoría de los pacientes (2.638) fueron tratados con dosis de 10 mg/kg, mientras que los restantes recibieron dosis menores (2 y 0,5 mg/kg).
Los pacientes incluidos en los estudios controlados doble ciego tenían una edad media en torno a 53 años, eran en su mayoría mujeres (alrededor del 80%) y tenían una duración media de Artritis reumatoide de 10 años. Más del 80% realizaban tratamiento con metotrexato, y tres cuartas partes tomaban esteroides sitémicos. Sólo un pequeño porcentaje había estado en tratamiento con biológicos (10% para los tratados con Abatacept y 14% para los que recibieron placebo).
De los pacientes incluidos en los estudios controlados doble ciego (1.995 con Abatacept y 989 con placebo), la mayoría presentaron algún acontecimiento adverso (AA) (88,8% de los de Abatacept y 84,9% de los del grupo placebo). Los AA que presentaron una frecuencia significativamente mayor en los pacientes de Abatacept que en los de placebo fueron cefalea (18,2% frente al 12,6%), nasofaroringitis (11,5% frente al 9,1%), mareo (9,4% frente al 7%), hipertensión (6,6% frente al 4,2%). Ciento siete pacientes de los tratados con Abatacept (5,5%) y 39 (3,9%) de los grupos de placebo abandonaron el estudio a causa de algún AA.
La frecuencia de acontecimientos adversos graves (AAG) fue del 13,6% en los pacientes de Abatacept y del 12,3% en los del grupo placebo.
En los estudios controlados, doble ciego, hubo 16 muertes, 10 en pacientes tratados con Abatacept (0,5%) y 6 en los que recibieron placebo (0,6%).
Las causas de muerte fueron episodios cardiovasculares (4 de Abatacept y 2 de placebo), tumores (2 de Abatacept y 1 de placebo) e infecciones (1 de Abatacept y 2 de placebo). Los 4 pacientes restantes (3 de Abatacept y 1 de placebo) murieron súbitamente sin que se estableciera la causa del fallecimiento.
La frecuencia global de infecciones fue de 53,8% en los pacientes tratados con Abatacept y 48,3% en el grupo placebo, y las más frecuentes fueron las del tracto respiratorio superior. La mayoría de las infecciones fueron leves o moderadas (63,3% de las infecciones del grupo de Abatacept y 55,3% de las del grupo placebo). En el subgrupo de pacientes tratados concomitantemente con un agente biológico la tasa de infecciones fue del 63% en los pacientes de Abatacept y del 43% en los de placebo.
Las infecciones graves, consideradas como AAG, ocurrieron en el 3% de los pacientes tratados con Abatacept y en el 2% de los que recibieron placebo.
En el subgrupo de pacientes tratados concomitantemente con un agente biológico la tasa de infecciones graves fue del 4,4% en los pacientes con Abatacept y del 1,5% en los de placebo. Los abandonos debidos a infecciones fueron 24 (1,2%) en los pacientes tratados con Abatacept y 10 (1,0%) en los que recibieron placebo. Hubo 3 muertes debidas a infecciones, una en el grupo de Abatacept (por aspergilosis) y 2 en el grupo de placebo (pneumocistis y sepsis).
INFECCIONES DE ESPECIAL INTERÉS:
Las infecciones fueron las infecciones graves más frecuentes. En los estudios controlados, doble ciego, hubo 42 pacientes con neumonía entre los tratados con Abatacept (2,1%) y 10 entre los tratados con placebo (1,0%). El tiempo mediano desde el inicio del tratamiento a la aparición de la neumonía fue de 161 días (intervalo, 9-358) en los pacientes de Abatacept y 223 días (53-359) en los de placebo. La duración media de la neumonía fue de 12 días (2-50) en los pacientes de Abatacept y 14 días (1-51) en los de placebo. En 12 pacientes de Abatacept y 3 de placebo, la neumonía fue considerada como grave y muy grave (desde un punto de vista de intensidad). Cinco pacientes de Abatacept (0,3%) y uno de placebo (0,1%) interrumpieron el tratamiento debido a la neumonía.
Setenta y dos de 1.995 pacientes tratados con Abatacept (4%) y 28 de 989 con placebo (3%) presentaron alguna infección por virus del herpes. De ellos, 30 pacientes (1,5%) de Abatacept y 16 (1,6%) de placebo tuvieron herpes zoster. Además, 3 pacientes de Abatacept (0,2%) y ninguno de placebo tuvieron varicela. No hubo infecciones por citomegalovirus ni por virus de Epstein-Barr.
En las fases doble ciego de los estudios controlados hubo un caso confirmado de linfadenitis cervical tuberculosa en un paciente tratado con Abatacept. Hubo sospecha de tuberculosis en un paciente de placebo sin que se llegara a establecer un diagnóstico definitivo. En la fase abierta ocurrió un caso de tuberculosis pulmonar con diagnóstico basado en la clínica y en la radiografía de tórax.
Ocurrieron 5 casos de micosis oral (3 en pacientes de Abatacept y 2 en placebo). Un paciente tratado con Abatacept falleció en el curso de la infección por Aspergillus. Las infecciones que causaron la muerte en los 2 pacientes del grupo de placebo fueron por Pneumocistis carinii y una sepsis de origen no determinado.
En estudios en ratones se observó una frecuencia aumentada de linfomas y tumores mamarios (en las hembras). El virus de la leucemia murina se detectó en el genoma de los ratones, y el virus del tumor mamario de los ratones se detectó en dichos tumores. La exposición de los ratones a Abatacept fue entre 0,8 y 3 veces mayor que la de los humanos a las dosis posteriormente utilizadas. El supuesto efecto carcinógeno de Abatacept en los ratones no se confirmó en animales superiores.
En primates se llevó a cabo un estudio de toxicología para evaluar la aparición de neoplasias linfoproliferativas. Dicho estudio fue realizado durante un año en 40 monos, más del 90% de los cuales tenían virus oncogénicos en su genoma, que fueron expuestos a Abatacept en dosis hasta 9 veces mayores que las usadas en humanos. No se detectaron linfomas ni cambios prelinfomatosos. En los ensayos clínicos, doble ciego, controlados se detectaron 29 neoplasia malignas en los pacientes tratados con Abatacept (1,3%) y 11 en los pacientes con placebo (1,1%).
La distribución de los tumores fue la siguiente: cáncer de piel no melanoma, 15 en Abatacept y 6 en placebo (0,5%);
tumores sólidos, 13 en Abatacept (0,7%) y 5 en placebo (0,5%), y neoplasias hematológicas, 2 en Abatacept (0,1%) y ninguna en placebo.
Entre los tumores sólidos hubo 4 cánceres de pulmón (todos en pacientes con Abatacept) y 3 de mama ( 1 en Abatacept y 2 en placebo).
Las neoplasias hematológicas fueron un linfoma y un síndrome mielodisplásico, ambos en pacientes de Abatacept. La incidencia de cáncer de pulmón y de linfomas fue mayor de la esperada en la población general. En las fases abiertas de los estudios (con todos los pacientes ya en tratamiento con Abatacept) aparecieron nuevas neoplasias, por lo que el número total de tumores detectados varía según el punto de corte en el tiempo.
Hubo 8 casos de cáncer de pulmón en el seguimiento de 3.827 personas-año con una razón de incidencia estandarizada (RIE) de 2 (intervalo de confianza (IC) del 95%, 0,9-4). Estos casos se presentaron en personas mayores de 60 años, estuvieron fuertemente asociadas al consumo de tabaco (7/8) y dos de los casos se presentaron de forma precoz con respecto al inicio del tratamiento (29 y 100 días), lo que hace difícil establecer una relación causal; más aún, en otros dos casos se detectaron alteraciones radiológicas preexistentes.
Como se ha indicado anteriormente, en ratones se observó una frecuencia incrementada de tumores mamarios. Sin embargo, en los estudios clínicos la frecuencia de tumores de mama no fue superior a la esperada de acuerdo a la incidencia en la población general; Además, no hubo diferencias significativas entre los casos registrados en los pacientes tratados con Abatacept y con placebo.
La frecuencia de linfomas en pacientes tratados con Abatacept fue cuatro veces superior a la esperada en la población general; sin embargo, la diferencia no fue significativa en comparación con la frecuencia establecida para enfermos con Artritis Reumatoide en diferentes estudios de cohorte.
En la primera hora tras la perfusión se observaron reacciones adversas en el 9% de los pacientes de Abatacept, frente al 6% de los del grupo placebo, mientras que en las 24 horas siguientes a la perfusión la frecuencia fue del 23 y del 19%, respectivamente.
Se presentaron dos casos de reacciones anafilácticas en pacientes tratados con Abatacept.
El 1,6% de los pacientes desarrollaron anticuerpos frente a Abatacept, aunque esta cifra fue casi del 6% en pacientes que habían abandonado el tratamiento. La frecuencia de AA de tipo autoinmune fue del 3% en los pacientes de Abatacept frente al 2% en pacientes del grupo placebo.
La frecuencia de psoriasis fue ligeramente superior con Abatacept (0,5%) que con placebo (0,1%).
En conjunto puede decirse que Abatacept presenta un perfil de seguridad aceptable. Sin embargo, hasta el momento actual el número de pacientes tratados con Abatacept, aunque con un número de exposición razonablemente largo, es relativamente bajo cuando se considera en términos de seguridad.
Actualmente, está en marcha un plan de farmacovigilancia que incluye grandes cohortes observacionales de pacientes tratados con Abatacept en la práctica clínica diaria con el fin de definir con mayor precisión el perfil de seguridad del fármaco, con especial atención a la aparición de linfomas, otros tumores e infecciones graves. Los datos derivados de este seguimiento contribuirán, sin duda, a aclarar las cuestiones aún pendientes en materia de seguridad.
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