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Los resultados de los diferentes ensayos clínicos demuestran que Tocilizumab es un fármaco seguro y bien tolerado.
La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados, siendo los más frecuentes las infecciones de vías respiratorias altas. Los resultados sobre seguridad de los cinco estudios fase III realizados fuera de Japón, que tienen una duración de 24 semanas, se han comunicado recientemente. También se disponen de datos combinados de cuatro de estos ensayos clínicos, ya en su fase abierta, a más largo plazo (media de seguimiento de 18 meses).Además se comprueba que los efectos adversos no aumentan, e incluso disminuyen, a partir de las 24 semanas.
En cualquier caso, no se observan diferencias en la tasa de adversos serios entre los grupos de tratamiento con Tocilizumab y los grupos control. Se han descrito casos aislados de perforación intestinal, que están en estudio actualmente.
A continuación se comentan los efectos secundarios más relevantes.
La infección grave es el efecto adverso serio más habitual; sin embargo, su frecuencia fue relativamente baja en todos los grupos terapéuticos. Se observa un discreto aumento en el grupo de Tocilizumab combinado con FAME, aunque con superposición de los intervalos de confianza entre los distintos grupos. El índice de infección grave ﴾ 100 pacientes-años (95% IC)﴿ es de 5,2 (rango de 3,7-7,1), que es similar al comunicado con los agentes anti-TNF. Con los datos disponibles a 18 meses no se observa incremento del riesgo al aumentar el tiempo de exposición a Tocilizumab, si no incluso su disminución.
Los únicos factores que predisponen al desarrollo de infección grave edad superior o igual a 65 años, diabetes mellitus, historia de infección previa y el uso de esteroides.
Las infecciones graves más frecuentes fueron las neumonías, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis y diverticulitis.
Las infecciones por gérmenes oportunistas fueron excepcionales, incluso las micobacterias.
Los estudios en AIJ han demostrado que los pacientes con Tocilizumab pueden ser efectivamente inmunizados con la vacuna de virus influenza.
El análisis combinado de los datos disponibles no demuestra aumento de las neoplasias con Tocilizumab.
Las reacciones infusionales con Tocilizumab fueron en general leves, transitorias, bien toleradas y no causaron el abandono del estudio. Las náuseas, el exantema, la hipertensión, la cefalea y el prurito son las reacciones observadas más frecuentemente.
Por otra parte, Tocilizumab se asocia a una producción baja de autoanticuerpos y de inmunogenicidad.
La presencia de HAHA (human anti.human antibodies) fue rara y su presencia no aumenta con Tocilizumab en monoterapia.
Cabe destacar las 3 siguientes: neutropenia, elevación de las enzimas hepáticas y alteración del perfil lipídico.
Un efecto peculiar del Tocilizumab es la neutropenia que suele ser leve, transitoria y no asociada a infecciones. Es un efecto relativamente frecuente y un 38% de los pacientes con Tocilizumab tiene una cifra inferior a 2,0 por 109 /l, aunque en menos del 1% es inferior a 0,5 por 109 /l.
En cualquier caso, el análisis de pacientes con neutropenia demostró que esta no se relaciona con el incremento de los procesos infecciosos.
La neutropenia está relacionada con la dosis de Tocilizumab y es independiente del metotrexate. Se cree que más que un efecto adverso se trata de un efecto farmacodinámico, debido a que la IL-6 fisiológicamente aumenta la cifra circulante de neutrófilos al disminuir su reserva marginal, por lo que su inhibición con Tocilizumab puede producir el efecto contrario.
Se puede observar elevaciones transitorias en la alanina-ALT, AST y la bilirrubina total. El aumento de ALT y AST se observa más frecuentemente en el grupo de Tocilizumab a dosis altas, especialmente si se combina con metotrexate.
En cambio, la elevación con Tocilizumab en monoterapia, es similar a la observada con metotrexato también en monoterapia.
La mayoría de los aumentos de aminotransferasas fueron leves (inferior a tres veces el valor límite), puntuales y no se relacionaron con la elevación de la bilirrubina.
No se describieron casos de hepatitis o disfunción hepática. Aunque se desconoce el mecanismo, se sabe que la IL-6 tiene una acción antiapoptótica hepática fisiológica, por lo que favorece su regeneración.
El tratamiento con Tocilizumab se asoció al aumento del colesterol total, LDL HDL, los triglicéridos, la apolipoproteína A1 y B, y del cociente LDL/HDL. Este aumento es precoz y mantenido sin elevaciones adicionales posteriores. La elevación simultánea del HDL es un hecho diferencial con el patrón lipídico de las dislipemias habituales en las que se reduce, y contribuye a la corrección del perfil aterogénico. El tratamiento concomitante con estatinas mejora el perfil lipídico. La elevación de los distintos lípidos es paralela al descenso de marcadores de inflamación como PCR, amiloide A, haptoglobinas y lipoproteína A. Es un hecho bien conocido que el proceso inflamatorio se desarrolla con el desarrollo de ateroesclerosis. El balance de todos estos factores (alteración lipídica y mejoría de parámetros inflamatorios) en los accidentes cardiovasculares es desconocido actualmente. Aunque en los resultados de los distintos ensayos, los pacientes con Tocilizumab no presentaron más accidentes cardiovasculares.
Alteraciones similares del perfil lipídico y correctoras del proceso inflamatorio están también descritas con los agentes anti-TNF.
El efecto global con estos últimos fármacos también permanece en estudio, pero está descrita una disminución sustancial de los accidentes cardiovasculares, como el infarto agudo de miocardio, en los pacientes con respuesta terapéutica.
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