Seguridad Del Rituximab

El perfil de efectos adversos en los pacientes con Artritis Reumatoide es similar al observado en pacientes oncológicos, aunque en menor frecuencia y severidad, probablemente relacionado con la menor población de células B y el uso concomitante de esteroides e inmunosupresores.

El Rituximab tiene un buen perfil de seguridad a largo plazo en cuanto a infecciones, como se ha demostrado con los datos derivados del tratamiento de linfomas de células B.

La depleción de células B puede limitar la respuesta a vacunas, por lo que se considera apropiado vacunar a los pacientes con Artritis Reumatoide antes de iniciar la terapia con Rituximab.

Se han descrito casos de reactivación de infecciones por el virus de la hepatitis B, sobre todo en pacientes con linfomas tratados con Rituximab en combinación con otros quimioterápicos.

Efectos Adversos Relacionados Con La Infusión

Los efectos adversos más frecuentes son las reacciones infusionales, probablemente relacionadas con la liberación del contenido de células B tras la lisis de éstas, más que por el efecto tóxico directo del fármaco.

El Rituximab se administra por vía endovenosa lenta, ya que la mayoría de los efectos adversos están relacionados con la infusión, sobre todo con la primera.

Ocurren en torno al 80% y suelen ser de carácter leve (grado I-II). Generalmente se trata de un síndrome pseudogripal (fiebre, escalofríos, naúseas, cefalea) que ocurre en las primeras horas de la infusión y suele ceder al disminuir el ritmo de ésta.

Menos frecuentemente pueden aparecer episodios de hipotensión, broncoespasmo, prurito o rash. La liberación de citoquinas (TNF, IL-6, IFN- gamma) durante la infusión parece ser la responsable de la aparición de estos síntomas, ya que se han visto cifras elevadas de éstas con respecto al valor basal previo a la infusión.

Se distinguen tres tipos de reacciones infusionales graves:

• Síndrome de liberación de citoquinas: Ocurre en las primeras horas de la infusión, en aproximadamente el 10% de pacientes tratados con Rituximab, y consiste en un cuadro de hipotensión y broncoespasmo que puede conducir a disnea e hipoxia. Ocasionalmente pueden aparecer manifestaciones más graves como infiltrados pulmonares, distrés respiratorio, infarto de miocardio, fibrilación ventricular o shock cardiogénico. Las reacciones fatales comunicadas son excepcionales, en menos del 0,1% de los pacientes.
• Reacciones de hipersensibilidad: Son menos frecuentes. La clínica es la misma pero se diferencia en que aparece minutos después de aparecer la infusión del fármaco. Se han descrito casos aislados de enfermedad del suero, enfermedad más problemática, mediada por inmunocomplejos y que ocurre horas, días o incluso semanas después de la administración de Rituximab, generalmente en pacientes con enfermedades autoinmunes.
• Síndrome de lisis tumoral: Ocurre como consecuencia de la rápida destrucción de células malignas con liberación de su contenido al torrente circulatorio. Es un cuadro grave descrito sobre todo en pacientes con linfomas y grandes masas tumorales. Se caracteriza por la aparición de hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia. Para evitar su aparición se aconseja premedicar con alopurinol los días previos y prehidratar al paciente adecuadamente antes de la infusión.

Infecciones

De datos extraídos de los distintos estudios realizados con Rituximab en pacientes con AR se puede resumir que:

• Estudio IIa: La incidencia de infecciones fue similar en los grupos de Rituximab y en el control de metotrexato. Los niveles de inmunoglobulinas se vieron minimamente afectados.
• Un estudio abierto en fase IIa examinó los efectos del tratamiento con ciclos repetidos de Rituximab y no se encontraron evidencias de aumento en la tasa de infecciones o efectos adversos, con respecto a los datos de los estudios originales en fase II.
• El estudio abierto de extensión del REFLEX confirmó que el uso de corticoides orales carecía de efecto sobre la seguridad del Rituximab.
• Del seguimiento y retratamiento de los pacientes provenientes de tres ensayos clínicos originales (IIa, DANCER, REFLEX) se extrajeron los siguientes datos de seguridad. Las tasas de infecciones en la población expuesta a más de un ciclo de Rituximab fue de 82,8 infecciones /100 pacientes por año.; y 5,1 infecciones graves/100 pacientes por año. Durante el primer ciclo estas cifras se mantenían estables en los ciclos 2 y 3. Sesenta y ocho de los 1039 pacientes desarrollaron infecciones graves, que sobre todo aparecían en los tres primeros meses tras la infusión y generalmente eran del tracto respiratorio, urinario o área ORL, causados por los microorganismos habituales, no detectándose gérmenes oportunistas.

Otros Efectos Adversos

El Rituximab se asocia con una menor incidencia de efectos adversos graves hematológicos graves que la mayoría de quimioterápicos convencionales. Puede desencadenar trombopenia, anemia o neutropenia, generalmente moderada y reversible. El efecto adverso hematológico más frecuente es la neutropenia de aparición tardía descrita en pacientes con linfoma.

Se han descrito en pacientes con linfoma tratados con Rituximab efectos adversos mucocutáneos, generalmente leves como alopecia, estomatitis, hiperpigmentación; aunque existen algunos casos comunicados de pénfigo paraneoplásico, síndrome de Stenven-Johnson, dermatitis liquenoide, dermatitis vesiculolobullosa y necrolisis tóxica epidérmica.

Los efectos pulmonares son excepcionales y se han reportado en pacientes con linfoma. Puede aparecer un infiltrado radiológico tipo neumonitis intersticial con muy buena respuesta a esteroides, aunque hay algunos casos descritos en pacientes con linfoma con progresión a daño pulmonar irreversible.

Anticuerpos Antiquiméricos

El Rituximab induce la formación de HACA en bajo porcentaje. Su presencia no suele dar síntomas, salvo una mayor tendencia a presentar efectos adversos en la infusión o una pérdida de eficacia.