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Rituximab

¿Qué es el Rituximab?

El Rituximab (Mabthera®) es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido frente a la molécula CD 20, que expresa casi exclusivamente en células de extirpe B. Su acción terapéutica en la patología humana se basa en su capacidad de eliminar las células que expresan esta molécula de superficie. Aunque diseñado inicialmente para el tratamiento de linfomas derivados de células B, el reconocimiento del importante papel patogénico de estas células en otras enfermedades no tumorales ha despertado el interés por posibles aplicaciones terapéuticas adicionales del Rituximab, como es el caso de la Artritis Reumatoide (AR). El estudio de las funciones que las células B desarrollan en la sinovitis reumatoidea ha revelado que estas células participan decisivamente en su patogenia, más allá de su clásica función como precursoras de células plasmáticas productoras de autoanticuerpos. Hay evidencias de que las células B son esenciales para la activación de células T y para el desarrollo de la linfogénesis ectópica. Además, la célula B participa en la persistencia y en los efectos destructivos de la sinovitis reumatoide a través de la producción de citoquinas y quimioquinas. Como consecuencia de estos procesos, también participaría en la lesión ósea característica de la AR.

Mecanismo De Acción

El Rituximab es una inmunoglobulina G1 quimérica, cuya región variable es de origen murino y la constante de origen humano. La porción murina le confiere la especificidad para unirse a las células que expresan CD 20, mientras que la parte de origen humano es la responsable de los efectos desencadenados tras esta unión. La molécula de superficie CD20 es un antígeno pan –B expresado en poblaciones de linfocitos B con diferentes grados de maduración, desde células pre-B hasta linfocitos B maduros. Sin embargo no se expresa en progenitores más precoces como las células madre (stem-cells) o células pro-B, ni en las células plasmáticas. El papel biológico de la molécula CD20 no está bien identificado. Actúa como un canal de calcio en la membrana celular, a través del cual regula el flujo de este catión, y parece que participa en la regulación del crecimiento y diferenciación de las células B. De todas formas, el efecto farmacológico del Rituximab parece ser independiente de la función del CD20. La acción del Rituximab se basa en la eliminación de las células B del organismo, con el consiguiente efecto inhibidor sobre mecanismos de la respuesta inmunitaria en los que intervienen estas células, tales como la producción de anticuerpos o la función de células T ,dependiente de su interacción con células B. Tras su unión de alta afinidad a la molécula CD20, el Rituximab provoca la destrucción de las células B a través de ciertos mecanismos:

1.Lisis mediada por complemento. Una vez unida a la célula B, la molécula de Rituximab, a través de su región constante humana de la inmunoglobulina G1, fija la proteína del complemento C1q, lo cual pone en marcha la cascada que da lugar a la lisis de los linfocitos B.

2.Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. También a través de su porción Fc humana, la molécula de Rituximab se une a células del sistema inmunitario que poseen receptores Fc, tales como células citolíticas (natural Killer) o macrófagos. De este modo se ocasiona la destrucción de linfocitos B.

3.Inducción de apoptosis. El Rituximab es asimismo capaz de inducir la eliminación de linfocitos B a través del mecanismo de apoptosis. Esta acción se relaciona con el control del influjo de calcio a través de la membrana celular y es la única que probablemente esté relacionada con el papel biológico de CD20.

Se desconoce la importancia relativa de cada uno de estos mecanismos en el efecto farmacológico de Rituximab in vivo. Sin embargo, estudios recientes invitan a pensar que posiblemente la lisis mediada por complemento sea la principal responsable de la depleción de células B causada por este fármaco.

Consideraciones Farmacológicas

Tras su administración intravenosa a pacientes con AR, el Rituximab tiene una farmacocinética bicompartimental, con una primera fase de distribución intravascular, seguida de otra extravascular. La vida media detectada en estos pacientes es de 19-21 días, y se observan concentraciones séricas del fármaco a los 6 meses de la administración. El Rituximab induce una depleción de células B de sangre periférica rápida y casi completa. La duración de este fenómeno varía de unos pacientes a otros, si bien en la mayoría de los casos se mantiene tras un período de 3 a 12 meses. Posteriormente, dado que el Rituximab no afecta a las células progenitoras, las cifras de linfocitos B se recuperan, aunque en algunos pacientes el tiempo de depleción puede ser mayor. Como consecuencia de la acción del Rituximab, se observan descensos en los títulos de autoanticuerpos, como el factor reumatoide, mientras que la concentración total de inmunoglobulinas disminuye sólo modestamente en algunos pacientes. Uno de los hechos dignos de mencionar en la acción de Rituximab en el tratamiento de la AR es la ausencia de correlación entre la recuperación de las cifras de células B en sangre periférica y reactivación de la enfermedad. En muchos pacientes tratados con este fármaco, la eficacia terapéutica se mantiene durante meses después de haber vuelto a la normalidad los recuentos de linfocitos B. Las razones de esta discordancia se desconocen y en todo caso refleja la complejidad de las interacciones de las células B en la patogenia de la AR.

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