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IL-6 EN LA PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE:

La Artritis Reumatoide (AR) fue una de las primeras enfermedades inflamatorias en la que se describió un importante aumento de la expresión de IL-6, detectable tanto en el plasma como en el tejido sinovial. El aumento en el plasma fluctúa rápidamente en sentido concordante con la actividad, la severidad y la respuesta positiva a las terapias, del mismo modo que su marcador indirecto la PCR. Los principales efectos del aumento sistémico de la IL-6 en la AR son el aumento de los reactantes de fase aguda (RFA) y, por lo tanto, la amiloidosis secundaria (o SSA), la anemia de enfermedad crónica y posiblemente la osteoporosis sistémica y el incremento del riesgo vascular.

En el tejido sinovial, tanto las células mononucleares del infiltrado como los fibroblastos sinoviales o siniviocitos parecen contribuir a la síntesis excesiva deIL-6. La hiperplasia de los sinoviocitos, los efectos de las citoquinas TNF o IL-1 en ellos y finalmente una alteración fenotípica estable contribuyen a la sobreproducción de IL-6 por estas células, una propiedad que mantienen incluso cultivados ex vivo. Muchas de las células implicadas en la sinovitis (condrocitos, sinoviocitos, fibroblastos, endoteliales) no tienen el receptor IL6R y, sin embargo, son sensibles a los efectos de la IL6 mediante el mecanismo de traseñalización. Hay abundante IL6R soluble en el medio articular procedente de los leucocitos infiltrantes, lo que garantiza la acción de la IL6 sobre todos estos elementos celulares.

Los efectos locales o sistémicos de la IL-6 en las células del sistema inmunitario, las células B autoinmunitarias o diferentes poblaciones de de células T son desconocidas en el contexto de la AR. Sin embargo sus funciones en estas células y su participación en los modelos animales de artritis son bien conocidos de manera general, de modo que es posible predecir teóricamente qué puede hacer la IL-6 en los linfocitos T o B participantes en la patogenia de la AR. La IL-6 es capaz de inducir el crecimiento y la supervivencia de las células plasmáticas e inducir la síntesis de anticuerpos, dos efectos que pueden contribuir local o sistémicamente al mantenimiento de la respuesta autoinmunitaria reumatoide.

Los mecanismos efectores de la IL-6 en diferentes modelos de inflamación son bien conocidos. Los modelos animales permiten asegurar que la IL-6 no sólo es importante en los mecanismos de inmunorregualción que originan diferentes enfermedades autoinmunitarias, sino que es un importante efector de la inflamación crónica y destrucción tisular, de manera independiente de sus efectos en la autoinmunidad específica. Hay una teoría con base experimental que asocia la aparición de IL-6 en el foco inflamatorio con la inducción de quimioquinas como MCP-1 y otras moléculas de adhesión que cambian el ingreso de neutrófilos por el de células mononucleares, lo que los autores denominan la transición de inflamación aguda a crónica. Además de sus amplios efectos en el reclutamiento celular, actuando sobre la adhesión endotelial e induciendo la síntesis de diferentes quimioquinas, la IL-6 modifica la respuesta de las diferentes células que infiltran la sinovial como se describe a continuación.

La IL-6 modula la respuesta de los linfocitos T y B infiltrantes del tejido sinovial. Otra célula importante del infiltrado local son los macrófagos. La actividad de la IL-6 sobre los macrófagos incluye: el reclutamiento de sus precursores, monocitos, y contribuye a su diferenciación y activación. En este proceso se produce también una activación de su capacidad de fagocitar bacterias, lo cual tiene implicaciones generales similares a los del TNF-α en relación de la defensa contra la infección.

Los efectos de la IL-6 en los fibroblastos sinoviales incluyen potenciales efectos en su crecimiento, aumentando su supervivencia, y efectos moduladores de la síntesis de otros factores fibroblásticos como quimiocinas, VEGF o RANK. De esta manera, puede contribuir a la inflamación crónica (reclutamiento celular y angiogénesis) y a la erosión ósea. Sus efectos directos en el cartílago son inciertos. Si bien, la IL-6 actúa sobre los condrocitos bloqueando la síntesis de proteínas de la matriz del cartílago, tiene efectos de signo no siempre concordante en las diferentes metaloproteinasas o sus inhibidores, aumentando por ejemplo la síntesis del inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP).

Uno de los efectos más estudiados de la biología ósea es el efecto osteoclastogénico de la IL-6, a través fundamentalmente de la inducción de RANKL en células de la estroma y los osteoblastos. Por lo tanto, de forma similar a otras citoquinas, la IL-6 tiene potentes efectos sobre el remodelado óseo, con capacidad para producir osteoclastogénesis y erosiones locales. La mayoría de estos efectos han sido confirmados en modelos animales de artritis y en células humanas en cultivos.