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La etiología es desconocida. Se considera una enfermedad autoinmune ya que, además de su similitud clínica, comparte otros factores con las enfermedades autoinmunes, como su asociación individual o familiar con otras enfermedades de este grupo, su relación con antígenos HLA y la presencia de autoanticuerpos e infiltrados titulares de linfocitos T activados. Las características epidemiológicas de la ES sugieren un modelo poligénico con posibles influencias ambientales. De ello sólo conocemos algunos factores genéticos y la relación de factores ambientales con algunos síndromes esclerodermiformes. Entre los factores genéticos el más importante es el sexo femenino. Las asociaciones descritas con los alelos de clase II y III del MHC son generalmente débiles, variables entre poblaciones, y más relacionadas con subgrupos clínicos o autoanticuerpos que con la ES globalmente considerada. Se ha postulado el microquimerismo de células fetales, que pasarían a la madre a través de la placenta, produciendo una reacción injerto contra huésped, como posible causa de la ES.

Respecto a la patogenia, existen alteraciones a tres niveles: el endotelio vascular, el sistema inmune y el tejido conectivo. Las interrelaciones entre estos tres niveles, con fibrosis como resultado final, no se conocen bien. La vasoconstricción excesiva tras exposición al frío es la principal alteración funcional, que se manifiesta como fenómeno de Raynaud. Secundariamente se produce dilatación y pérdida de capilares visible mediante capiloroscopia del lecho ungueal. Como consecuencia, se produce isquemia tisular que puede ser grave (crisis renal, necrosis digital o miocárdica). La alteración inmunológica mejor conocida es la presencia en el suero de autoanticuerpos, algunos muy específicos de esta enfermedad, como los anticentrómero y los antitpoisomerasa-I (SCL-70). Los anticuerpos son marcadores de algunos subgrupos clínicos, pero su relación patogénica con la fibrosis no ha sido demostrada .Se ha demostrado que la hipoxia, en presencia de metales pesados, produce radicales libres (RLO), capaces de fragmentar específicamente autoantígenos característicos de la ES, como SCL 70, RNA polimerasa II, NOR90 y UIRNP., lo que los convierte en inmunogénicos. Por tanto, los anticuerpos podrían no ser causa, sino consecuencia de la enfermedad.

En cuanto a la inmunidad celular, en fases precoces existen infiltrados dérmicos de linfocitos T activados, predominantemente CD4, y de monolitos. Aunque la función de estas células es desconocida, se piensa que pueden contribuir a la fibrosis mediante la acción de factores solubles. La IL-4, IL-1 y el TGFβ tienen efecto profibrótico, mientras que el IFN lo tiene antifibrótico. El granzima A, un producto de los linfocitos T activados, se ha identificado como el factor endotelial citotóxico, previamente descrito en pacientes con ES. Las células mononucleares, también pueden producir RLO y citoquinas capaces de inducir lesión endotelial y proliferación de fibroblastos. Otro tipo celular presente en la ES son las células cebadas. Su número y degradación son excesivos en la dermis de pacientes con ES, incluso antes de que aparezca la fibrosis. Su relación con la fibrosis es mal conocido, pero el hecho de que su presencia sea constante en múltiples procesos fibróticos sugiere una estrecha relación con la misma.

Por último, la alteración más directamente relacionada con la fibrosis es la observada en fibroblastos. Consiste en una excesiva síntesis y secreción de proteínas de matriz extracelular, sin un aumento paralelo de las enzimas que las degradan, lo que produce su acumulación. La síntesis de proteínas de MEC por los fibroblastos es muy activa durante el desarrollo embrionario y el crecimiento. En el adulto, los fibroblastos son poco activos, pero conservan gran capacidad de respuesta autolimitada ante una lesión, para iniciar el proceso de cicatrización normal. Tanto en la piel normal como en la esclerodérmica, existe una mezcla heterogénea de fibroblastos en cuanto a producción de proteínas de MEC. La alteración más importante en la ES respecto a la piel normal es un aumento en el número de fibroblastos hiperproductores de proteínas, especialmente colágeno. La síntesis de colágeno es un proceso muy complejo, en el que influyen factores intra y extracelulares. El elemento de control más importante es la transcripción de los genes de procolágeno. La regulación de esta transcripción depende de elementos del propio gen, y de activadores externos capaces de actuar como factores de transcripción. El TGFβ es un potente activador transcripcional de los genes de procolágeno y otras proteínas de MEC e inhibe las enzimas proteolíticas que degradan la MEC, por lo que su efecto global es aún más profibrótico. Además, TGFβ puede inducir la producción de PDGF, con efecto mitógeno sobre los fibroblastos.

Se desconoce la causa que inicia el proceso de lesión y progresión a la fibrosis. Las evidencias actuales sugieren que el agente etiológico, directamente o a través de mecanismos inmunes, dañaría las células endoteliales y/o su membrana basal, lo que pondría en marcha los mecanismos descritos previamente.