Tratamiento con agentes anti-TNFα (eficacia y seguridad)

Consideraciones generales

Aunque los mecanismos celulares y moleculares de las EsA no están bien definidos, distintos estudios han puesto de manifiesto un incremento en el número de células T y macrófagos, así como un aumento en la expresión de citoquinas proinflamatorias, como la IL-1Β, el TNF-α o el IFN-γ362, demostrando que las EsA tienen una base inflamatoria.

Más concretamente, y en relación con el TNF, existe evidencia de una alta expresión de ARN-m de esta citoquina en el infiltrado mononuclear inflamatorio de biopsias de sacroiliacas de pacientes con EA363, 364. Este mismo hallazgo ha sido posteriormente descrito en la sinovial de articulaciones periféricas de pacientes con EsA365-368. También se ha constatado un aumento de TNF, junto con otras citoquinas proinflamatorias, en el suero de pacientes con EA 79, 369. Por otro lado, la RM y las técnicas de inmunohistoquímica de biopsias de sacroiliacas han demostrado inflamación en la interfase entre el hueso y el cartílago 52, 362, 363, 370, 371.

Sin embargo, y a pesar de la evidencia disponible del posible papel del TNF en el desarrollo de las EsA, actualmente los niveles de TNF no se han podido correlacionar con la actividad clínica ni biológica de la enfermedad 79.

Estas son las bases moleculares que pueden explicar (al menos en parte) la acción de los fármacos anti-TNFα en los pacientes con EsA.

Por otro lado, un número importante de pacientes con distintas formas de EsA no responden a los tratamientos habituales (AINE, FAME, fisioterapia). Afortunadamente, para estos pacientes tenemos a nuestra disposición los anti-TNFα.

En la actualidad, contamos con tres agentes anti-TNFα aprobados y comercializados en nuestro país para las EsA: el anticuerpo quimérico monoclonal IgG1, Infliximag (IFX), la proteína de fusión IgG1 con el receptor de TNF de 75 KDa, etanercept (ETN) y el anticuerpo monoclonal totalmente inmunizado, adalimumab (ADA). Sus indicaciones, dosis y principales eventos adversos se muestran en la tabla 46.

Los distintos fármacos aprobados han demostrado su eficacia en pacientes con distintos tipos de EsA resistente a AINE y FAME69, 372-379.

La respuesta clínica es característicamente muy rápida, manteniéndose la eficacia en el tiempo (mayor supervivencia del fármaco que en AR) 380, 381. Además, son útiles para las manifestaciones extraarticulares de las EsA como las oculares (uveítis)382, amiloidosis383, 384 y osteoporosis 385. Ver anexo 10 y anexo 11.

Pero lo que también se ha constatado es que estos fármacos no parecen inducir tolerancia inmunológica o largos tiempos en remisión sin tratamiento en las EsA. Es por ello que la mayoría de los pacientes tienen un brote a las pocas semanas/meses de dejar el tratamiento 386, 387.

Los pacientes más activos clínicamente y menos evolucionados (menor duración de la enfermedad y mejor capacidad funcional) responden mejor al tratamiento con anti-TNFα388-391, aunque también se ha obtenido respuesta cuando la enfermedad está evolucionada392, 393. Además se ha sugerido que el polimorfismo G/G en la posición 308 del promotor del gen del TNFα se asocia a mayor respuesta a estos fármacos394.

En cuanto a su posible efecto sobre la progresión radiológica en las EsA, en la actualidad no existen estudios aleatorios controlados con placebo a largo plazo que puedan darnos una respuesta definitiva. Por otro lado, los estudios disponibles utilizando la radiografía simple y el índice mSASSS, muestran que estos fármacos no parecen alterar la progresión radiológica a los 2 años de tratamiento (en comparación con pacientes sin estas terapias)395, 396. Existe un estudio a 4 años (sólo en pacientes con anti-TNF?) en el que aunque se evidencia progresión radiológica, los autores sugieren una desaceleración de la misma397. Todo ello, y al margen de posibles consideraciones metodológicas, ha hecho que algunos autores sugieran que en fases inflamatorias el TNF jugaría un papel importante, pero en la patogenia de la anquilosis no estaría implicado el TNF y sí el TGFΒ398. Para más información consulten los anexos 11 y 12.

Aunque no hay estudios comparativos directos entre los 3 anti-TNFα, la tasa de respuesta es similar entre ellos69, 374, 375. Sin embargo, existe evidencia de las diferencias en la respuesta en diversas manifestaciones extraarticulares de las EsA, como la uveítis, la enfermedad de Crohn y la psoriasis, en las que los anticuerpos monoclonales parecen ser más eficaces que el bloqueante del receptor399.

Por último, debemos comentar en relación a estas terapias que no están exentas de eventos adversos, algunos muy graves400; los costes elevados en la actualidad401; las dudas sobre el impacto en la progresión radiológica, que hemos comentado previamente; y la posibilidad de nuevos eventos adversos a largo plazo. Tampoco queda muy clara la actitud a seguir cuando un paciente está controlado con estas terapias (ver anexo 13).

Infliximab (IFX)

El IFX se ha estudiado principalmente en la EA, pero también se ha visto que es útil en otras formas de EsA, manifestaciones extraarticulares, e incluso en poblaciones mixtas de EsA donde, al menos a corto plazo, se ha mostrado eficaz tanto para las formas axiales como periféricas, mejorando tanto los parámetros clínicos como los de laboratorio402, 403.

Espondilitis anquilosante

Los ensayos clínicos controlados realizados hasta el momento han puesto de manifiesto la eficacia del IFX (en comparación con el placebo) en pacientes con enfermedad activa y refractaria a AINE y/o FAME en referencia al dolor y función evaluados de diferentes maneras incluyendo el BASDAI, BASFI, BASMI, ASAS20, calidad de vida69, 404, 405, y se ha visto que esta respuesta se mantiene hasta al menos los 2 años de tratamiento406. Esto se ha constatado principalmente para la afectación axial. Además, se ha objetivado mejoría de la actividad inflamatoria (que no la progresión) en sacroiiliacas y entesitis espinales valorado por RM a los 3 meses407, 4 meses408 o incluso a los 8 meses de tratamiento409, 410, y en parámetros de laboratorio411, 412. Finalmente, también se ha descrito mejora de la discapacidad laboral413, densidad mineral ósea406, con el uso de IFX, así como que se obtiene mayor beneficio con su uso continuo en comparación con su uso a demanda414, pero no al añadir MTX415.

Los estudios observacionales publicados han servido para valorar la eficacia y seguridad del IFX a largo plazo en un contexto más próximo a la práctica clínica diaria416-418. De nuevo el IFX se mostró eficaz en los mismos parámetros mencionados para los ensayos clínicos, efecto que se mantene hasta con 5 años de tratamiento381, 414, 419, 420. También en base a estos estudios, se ha constatado su efectividad en la artritis y entesitis periférica421, 422, la gran cantidad de brotes tras la suspensión del fármaco, pero también lo eficaz y seguro que se muestra al reintroducirlo386, 423, las dudas acerca de la progresión radiológica389, 397, y hasta su eficacia al reducir el número de ingresos hospitalarios y días de estancia media424. Finalmente existe controversia sobre si el IFX puede ser o no costo-efectivo401, 425, 426.

En cuanto a las dosis, la mayoría de los estudios utilizan el IFX a dosis de 5 mg/kg cada 6-8 semanas, pero algunas publicaciones afirman que dosis menores, con los mismos intervalos, han demostrado igualmente su eficacia y seguridad422, 427, y aunque se necesitan más estudios para confirmar este punto, este es un dato a tener en cuenta.

Otras formas de EsA y manifestaciones extraarticulares

Son escasos los estudios que se han realizados con IFX en pacientes con ESI, pero parece que el fármaco puede ser eficaz en relación con el dolor, BASDAI, BASFI, ASAS20, entesitis, artritis o calidad de vida, siendo este efecto mayor con la dosis de 5mg/kg que con la de 3 mg/kg 378, 428.

En las Are existen series de casos en los que el IFX se ha mostrado eficaz429-432, hallazgo que debe ser comprobado con estudios apropiados.

Por otro lado existe evidencia clara de su eficacia en la Aps, tanto para la afectación musculoesquelética como cutánea72, 73, 76, 123, 421, 433-438 (capítulo "Artritis psoriásica").

En cuanto a otras manifestaciones, debemos señalar que tanto en la uveítis 382, 439-443 como en la enfermedad de Crohn444, 445 se ha mostrado eficaz.

Etanercept (ETN)

El ETN es una proteína de fusión soluble que comprende un epitopo derivado del receptor p75 del TNF unido a la porción Fc de una IgG. Al igual que el IFX, este fármaco se ha mostrado eficaz para el tratamiento de las EsA y de sus manifestaciones extraarticulares90, 446.

Espondilitis anquilosante

En primer lugar, los ensayos clínicos realizados con ETN a dosis de 25 mg dos veces por semana han mostrado que, en pacientes con EA activa y refractaria a AINE y/o FAME, en comparación con el placebo, es más eficaz para: el dolor espinal, función, rigidez matutina, movilidad espinal, entesitis, índices como el BASDAI, BASFI, ASAS20/50/70, parámetros de laboratorio (VSG, PCR) o calidad de vida 374, 447, 448. En la RM se ha constatado mejoría en la inflamación espinal a los tres meses de tratamiento con dosis estándar 449.

También se ha visto que el efecto es rápido, con tratamientos desde 12 semanas hasta los 6 meses, aunque al suspender la medicación se producen muchos brotes387. Además hay constancia de que puede ser efectivo en adultos con EA de temprano comienzo450. Finalmente, al menos dos estudios de 12 semanas de duración han puesto de manifiesto que la eficacia clínica del ETN a dosis de 50 mg semanales era similar a la de 25 mg 2 veces por semana451, 452.

Los estudios observacionales confirman la eficacia del ETN a dosis habituales (en relación a los mismos parámetros descritos previamente), e incluyendo también la artritis periférica372, 453-457 en tratamientos de hasta 1458, 2459, 4460, e incluso 5 años461. También se ha demostrado que al reintroducir el ETN hay respuesta clínica sin mayores problemas388. Por otro lado, estudios con radiología convencional de hasta 2 años de duración han constatado que la enfermedad sigue progresando396. Además, en relación con otras variables destacamos que con ETN se puede obtener un efecto beneficioso sobre los biomarcadores de degradación del cartílago articular y del turnover óseo462-464, es poco inmunogénico465 y también mejora la disfunción microvascular descrita en estos pacientes466.

Al igual que con el IFX, se necesitan más análisis en profundidad para evaluar si realmente estos fármacos con costo-efectivos401.

Otras formas de EsA y manifestaciones extraarticulares

En pacientes con EsI, dosis habituales de ETN durante 6 meses han demostrado ser eficaces tanto en relación con parámetros clínicos467 como para mejorar las lesiones inflamatorias espinales en la columna (evaluadas por RM)457.

En casos de Are también se ha mostrado eficaz468, 469, aunque se necesitan más estudios para valorarlo. Y con relación a la Aps, hay suficiente evidencia que avala su eficacia78, 470-476, aunque se necesitan más estudios a largo plazo para evaluar su efecto (capítulo "Artritis psoriásica").

Finalmente, debemos destacar que en un estudio que recoge datos de un gran número de pacientes con EA provenientes de ensayos clínicos y estudios abiertos, el ETN disminuyó el número de brotes de uveítis anteriores, en un porcentaje menor que el IFX (pero no estadísticamente significativo)382. Sin embargo, en otro estudio retrospectivo en pacientes con EsA, el ETN no se asoció a mayor reducción del número de brotes de uveítis440, e incluso se ha sugerido que pueda estar asociado a la aparición de uveítis477. Por otro lado, en la enfermedad de Crohn, los resultados de ETN a dosis habituales en pacientes con enfermedad moderada-severa son contradictorios478, 479, no encontrando evidencia de eficacia clara para inducir la remisión en una revisión sistemática de calidad480.

Adalimumab (ADA)

ADA es el primer anticuerpo monoclonal totalmente humanizado con alta afinidad por el TNF humano. De forma similar a los otros anti-TNFα, este fármaco se ha mostrado eficaz para el tratamiento de las EsA y de sus manifestacioens extraarticulares.

Espondilitis anquilosante

En los ensayos clínicos publicados se ha constatado que, en pacientes con EA activa y refractaria a AINE y/o FAME y en comparación con el placebo, el ADA es estadísticamente superior a dosis de 40 mg cada 2 semanas durante 6 meses, a la hora de mejorar el dolor espinal global y nocturno, función, fatiga, rigidez matutina, movilidad espinal, entesitis (valorado con el índice MASES), otros índices como el BASDAI, BASFI, ASAS20/40/70, ASAS40/BASDAI50, parámetros de laboratorio como la PCR, o la calidad de vida481-483. También se han documentado remisiones parciales ASAS de hasta el 22%375. Por otro lado, se ha constatado en la RM mejoría de la inflamación espinal, así como una supresión de algunos biomarcadores que relflejan el daño estructural en estos pacientes 376.

Los estudios abiertos y las extensiones de los anteriores siguen en la línea de los ensayos clínicos, demostrándose mejorías en las mismas variables previamente comentadas484, incluyendo los signos de inflamación espinal mostrados con RM485, 486. Además, el efecto se mantiene al año, 2487, 488 e incluso a los tres años de tratamiento489. Asimismo, ADA se ha mostrado eficaz en pacientes con EA avanzada, en los que se pueden conseguir remisiones parciales en el 7-30% de los pacientes392, 393, así como en la artritis periférica490. También mejora la productividad laboral491, pero de momento tampoco parece que ADA influya en la progresión radiológica de esta enfermedad492, y son necesarios más análisis para establecer si es o no costo-efectivo401.

Otras formas de EsA y manifestaciones extraarticulares

No se dispone de información sobre el uso del ADA en la EsI, pero sí que hay datos sobre la eficacia de este fármaco en pacientes con EsA axial pre-radiológica. En estos pacientes, a dosis habituales, en un año se consiguieron respuestas ASAS20, ASAS40 y remisión parcial ASAS del 66,7%, 54,2% y 37,5% respectivamente. También mejoraron el BASDAI y BASFI390, pero después de suspenderlo aparecieron brotes en muchos pacientes que por otro lado obtuvieron buenos resultados al reintroducirlo493.

En relación con las Are, sólo tenemos evidencia de series de casos494.

Siguiendo con la Aps, estudios randomizados así como observacionales han demostrado la eficacia de ADA tanto para la afectación articular como cutánea, así como otros parámetros como la fatiga, discapacidad o progresión radiológica377, 495-501. Pueden ver el capítulo "Artritis psoriásica".

En la uveítis, recientemente se ha puesto de manifiesto la eficacia de ADA para reducir el número de brotes de uveítis anterior en un amplio número de pacientes con EA502, pero también en pacientes con otras EsA440.

Finalmente, en la enfermedad de Crohn, el ADA también se ha mostrado eficaz tanto para inducir como mantener la remisión en estos pacientes444.

Seguridad de los anti-TNFα

Parece que el perfil de efectos secundarios para los tres anti-TNF en la EA u otras EsA como la Aps es similar al de los pacientes con AR475, 503. Se podría esperar un porcentaje menor de eventos adversos que en la AR porque los pacientes con EsA son por lo general más jóvenes, utilizan menos medicamentos y presentan menos comorbilidades. Esto podría suponer que no siguiésemos las mismas pautas en cuanto a seguridad aceptadas para la AR; sin embargo, este punto está por aclarar. Independientemente de ello, con los tres fármacos se han observado algunos eventos adversos graves:

• Enfermedades infecciosas
• Linfoproliferativas
• Autoinmunes
• Desmielinizantes

Mientras no se resuelvan estas dudas, se recomienda seguir las pautas dadas para pacientes con AR. Para ello deben consultar las tablas 46 y 47.

En cuanto a las infecciones, hay constancia de infecciones graves, incluyendo la TBC400, 403, 475 y las infecciones oportunistas400. Y en cuanto a las neoplasisas, aunque no parece que se asocien a mayor riesgo504, se necesitan más estudios al respecto.

Las reacciones locales en el punto de inyección (eritema, dolor local, edema) con ETN y ADA son uno de los eventos adversos más frecuentes, pero estas reacciones suelen ser transitorias y leves, sin que en la mayoría de los casos se necesite suspender el tratamiento374, 505. Las reacciones infusionales también son frecuentes con el IFX423.

En los pacientes con EsA tratados con antagonistas del TNF-α, pueden aparecer fenómenos de autoinmunidad (Anticuerpos antinucleares, anti-DNA, antifosfolipídicos, etc.), con una prevalencia similar a la observada en la AR y casi siempre sin repercusión clínica ni evidencia de mayor riesgo de lupus eritematoso sistémico446, 506.

Los escasos datos disponibles no permiten indicar que haya afectación pulmonar en pacientes con EsA tratados con anti-TNFα, sólo hay algunos casos publicados507-509 (ver anexo 14).

Con IFX se han comunicado dos casos de fallo hepático no precedidos de alteraciones de la función hepática510, y con los 3 anti-TNFα se ha observado elevación de enzimas hepáticas, aunque otras medicaciones y circunstancias hacen que la etiología y el significado no esté claro72, 405, 438.

Se han descrito asimismo diversos acontecimientos adversos cutáneos tras exposición a los tres agentes, predominantemente infecciones, eccemas y erupciones, pero también vasculitis511. Paradójicamente, se ha comunicado la aparición de novo de psoriasis cutánea, fundamentalmente palmoplantar, así como la exacerbación o el cambio de morfología de las lesiones psoriásicas preexistentes con el uso de estos fármacos512-514.

Golimumab

Golimumab es un nuevo anticuerpo monoclonal anti-TNFα de origen humano, desarrollado para su administración tanto por vía intravenosa como subcutánea, a dosis de 50 o 100 mg/4 semanas. Actualmente su uso está siendo estudiado para el tratamiento de la AR, Aps, EA y colitis ulcerosa515-525, aunque todavía no se encuentra aprobado para las EsA en España.

En la EA hay al menos un ensayo clínico placebo control publicado (GO-RAISE)517. Este estudio incluye pacientes con EA activa refractaria a AINE y/o FAME. A los 3 meses, el uso de golimumab subcutáneo a dosis de 50 o 100 mg/4 semanas produjo una mejoría estadísticamente mayor que el placebo en el ASAS20 (59,4%, 60% y 21,8% respectivamente), y a los 6 meses el ASAS40 (43,5%, 54,3%, y 15,4%). Los pacientes tratados con golimumab también mejoraron de forma significativa (en comparación con su estado basal) la VGP, dolor lumbar, rigidez matutina, PCR, las puntuaciones del SF-36, BASDAI, BASFI y el Jenkins Sleep Evaluation Questionnaire, pero no en el BASMI.

Distintos subanálisis de este estudio han demostrado que el golimumab (a 50 o 100 mg/4 semanas) durante 6 meses es eficaz para el tratamiento de las entesitis (índice MASES, indice UCSF y el índice de entesis de Berlín). Sólo este último no mostró diferencias frente al placebo518, la productividad laboral526 o la anemia (al mes)527. Además se ha constatado que disminuye rápidamente (1 mes) los niveles de marcadores séricos de inflamación y del metabolismo óseo como la PCR, interleukina 6, ferritina o TNF-α, disminución que se ha visto se correlaciona con la respuesta terapeútica a los 3 meses528.

Respecto a la Aps, existe otro ensayo clínico placebo control (GO-REVEAL)522. En él, los pacientes con Aps activa ( ≥ 3 articulaciones inflamadas y ≥ 3 dolorosas) y refractaria a AINE y/o FAME que fueron tratados con golimumab 50 o 100 mg/4 semanas durante 5 meses presentaron a los 6 meses una mejoría estadísticamente superior al grupo placebo en el:

• ACR (20, 50 y 70)
• DAS28(PCR)
• HAQ
• SF-36
• Índice MASES
• Rigidez matutina
• PASI (50, 75 y 90)
• NAPSI

Al año, la eficacia de golimumab se mantiene520. Otro subanálisis de este estudio ha puesto de manifiesto que el golimumab también mejora a los 6 meses la productividad laboral de estos pacientes, pero no hubo cambios en relación al uso de recursos sanitarios ni el tiempo de trabajo perdido debido a la enfermedad521.

Sin embargo, no existen ensayos equivalentes sobre la dactilitis.

Actualmente no se dispone de información suficiente referente al uso del golimumab en otras formas de EsA.

En cuanto a la seguridad del golimumab, se dispone de datos de estudios a corto plazo. En general se señala que se toleró bien y los eventos adversos descritos son similares a los de otros anti-TNFα, con una mayor proporción de infecciones respecto al grupo control, especialmente de vías aéreas superiores. Otros eventos adversos frecuentes ( > 5% de los pacientes) son la cefalea y aumento de transaminasas. Los efectos adversos graves son poco frecuentes, así como la aparición de anticuerpos.