Tratamiento de las EsA en situaciones especiales

Pacientes ancianos

Recomendación 75. En pacientes ancianos con EsA y a la hora de tomar decisiones terapéuticas, se deben tener muy presentes los cambios en la farmacocinética y farmacodinamia propios de la edad [5, D, 91,4%].

Antes de comentar aspectos más concretos del uso de fármacos en pacientes ancianos, conviene recordar ciertos aspectos de la farmacocinética en estos pacientes, que deberemos tener muy presentes.

Los elementos que componen la farmacocinética son la absorción, distribución, metabolismo y eliminación542.

Primeramente, aunque la absorción no se altera con la edad, sí puede haber un retraso de esta por disminución del riego vascular intestinal, lo que puede hacer que el efecto terapéutico aparezca más tarde.

En el anciano existe una disminución de la masa muscular y el contenido total de agua, así como un aumento del tejido adiposo, lo que hace que la distribución de los fármacos cambie completamente. Por ello, los fármacos hidrosolubles tienen un menor volumen de distribución pudiéndose producir picos elevados de concentración plasmática. Y, por el contrario, los fármacos liposolubles están más ampliamente distribuidos, lo que puede suponer una eliminación más lenta.

El metabolismo no está sistemáticamente alterado por la edad, pero sí que está disminuido el volumen total de tejido hepático, lo que puede aumentar la concentración plasmática de numerosos fármacos.

Por último, dada la alta incidencia de trastornos y disfunción renal, la eliminación por esta vía de muchos fármacos se encuentra disminuida en este grupo de pacientes.

Evidentemente todos estos cambios en la farmacocinética hacen que la farmacodinamia en el anciano también cambie, además no es inusual que estos pacientes estén polimedicados543, todo lo cual hace que se precise un mayor control de los posibles eventos adversos que se pueden producir en los ancianos, que pasamos a comentar.

Otro aspecto importante en el anciano es la monitorización de la función renal y hepática.

Recomendación 76. Recomendación 76. En los ancianos con EsA se recomienda una estricta monitorización de la función renal y hepática, y un ajuste de dosis de fármacos que se eliminen por estas vías [5, D, 91,4%].

Por otro lado, el envejecimiento se puede acompañar de alteraciones de varios órganos, entre los que se encuentran los encargados de metabolizar y excretar los distintos fármacos, principalmente hígado y riñon544. Incluso en ausencia de enfermedad renal, el aclaramiento renal en individuos ancianos se encuentra disminuido entre un 35-50%. Pero además, los ancianos tienen disminución de la masa muscular, lo que produce una reducción en la producción de creatinina. Por tanto, un individuo anciano puede tener un valor normal de creatinina aunque exista una alteración de su aclaramiento.

Esto, unido a lo previamente descrito, implica diferencias en la farmacodiamia de un gran número de fármacos usados en pacientes ancianos con respecto a individuos jóvenes544, 545, que puede ser un factor que explique, al menos en parte, la gran variabilidad de respuesta al mismo fármaco entre distintos individuos en los ancianos545.

Por todo ello, además de realizar una estricta monitorización de la función renal y hepática, se debe realizar un ajuste en la dosis de aquellos fármacos que se eliminan por vía renal, de forma similar a la que se usa en pacientes con insuficiencia renal (disminución de la dosis y/o alargamiento de los intervalos entre las dosis).

Los eventos adversos a fármacos han sido considerados tradicionalmente más frecuentes en individuos ancianos546, aunque se dispone de escasa información sobre la mayoría de los fármacos en este grupo de edad, incluyendo aquellos que se usan en los pacientes con EsA. La ausencia de datos se debe en gran parte a la frecuente exclusión de grupos de edad extremos en los ensayos clínicos. Por esta razón, no es rara la aparición de efectos secundarios "inesperados" en ancianos, una vez que se generaliza el uso de los fármacos544.

Recomendación 77. En los ancianos con EsA y tratamientos inmunosupresores se monitorizará de forma especialmente estricta la posible aparición de eventos adversos y la interacción con sus fármacos habituales [5, D, 85,7%].

Los FAME y otros inmunosupresores parecen presentar un perfil de eficacia muy similar a la de individuos jóvenes y, aunque su seguridad aún está aún por determinar correctamente, teniendo en cuenta las consideraciones antes mencionadas, en los ancianos se debe monitorizar de una forma más estrecha la posibilidad de toxicidad farmacológica543.

Por otro lado, los pacientes ancianos suelen padecer más de una enfermedad y necesitan tratamiento farmacológico múltiple. Esto implica un aumento de la probabilidad de interacciones medicamentosas y contribuye a un mayor número de eventos adversos547. También cabe señalar que en pacientes ancianos la utilización de múltiples fármacos suele acompañarse de una falta del cumplimiento terapéutico estimada en un 10%545.

Recomendación 78. En los ancianos con EsA y tratamiento con terapias biológicas se recomienda una estricta monitorización de los posibles eventos adversos relacionados, con especial atención a las infecciones, neoplasias e insuficiencia cardiaca [4, C, 88,6%]. También se recomienda seguir las mismas indicaciones referentes a la vacunación que para la población adulta joven [4, C, 88,6%].

El sistema inmune en los ancianos se encuentra comprometido548, 549, por lo que los tratamientos inmunosupresores como las terapias biológicas pueden aumentar el riesgo de infección grave y neoplasia, entre otros.

Se dispone de datos retrospectivos del uso de un inmuosupresor potente (ETN) en pacientes con EsA, que no muestran en ancianos un aumento de eventos adversos graves cuando se comparan con la población joven, aunque hay que tomar estos datos con cautela, ya que este estudio no se diseñó específicamente para tal fin550.

En cuanto a las infecciones, los anti-TNFα se han asociado a reactivación de infecciones bacterianas y fúngicas, ya comunes en los ancianos, aunque todavía está por valorar qué ocurre con infecciones virales crónicas como el herpes zoster, que también es un problema común en la población anciana.

El hecho de que exista un mayor riesgo de cáncer en el paciente anciano y de que haya un número no despreciable de ancianos que presentan una historia de neoplasia previa, debe ser tomado muy en consideración a la hora de indicar agentes biológicos, por su potencial efecto tumoral.

Además, el uso de agentes anti-TNFα puede empeorar la insuficiencia cardiaca, que es bien sabido es más prevalente en población anciana551, lo que hace que se deba vigilar con especial cuidado.

Por otro lado, la respuesta a las vacunas, que se ha visto más mermada en el anciano552, podría verse alterada por el uso de terapias biológicas. Sin embargo, aunque no se dispone de muchos datos, al menos en un estudio la respuesta a la vacuna neumocócica en pacientes con terapia anti-TNFα fue similar en pacientes con AR mayores de 60 años y los menores de 30553.

Embarazo, lactancia y fertilidad

Embarazo y lactancia

Recomendación 79. Los pacientes en edad fértil (tanto hombres como mujeres) deben ser informados de los posibles efectos del las EsA en relación a la fertilidad, embarazo, y lactancia, y muy especialmente del efecto de sus tratamientos farmacológicos en estas áreas [5, D, 90%].

No parece en general que las EsA interfieran negativamente sobre la fertilidad, embarazo, feto o lactancia554-557. Tampoco se ha descrito incremento (en relación con gestantes sanas), de partos prematuros o preeclampsia, estimándose que en torno al 85-90% de las pacientes con EsA tienen partos a término554-556, 558. Sin embargo, se ha constatado que en las pacientes con EA está aumentada la práctica de cesáreas, muchas veces motivadas por la propia enfermedad554, 558.

Sin embargo, el tratamiento con algunos FAME sí que puede tener consecuencias muy negativas sobre el embarazo, el feto y/o la lactancia. Por ello, las pacientes con EsA en edad fértil deben conocer este riesgo para poder actuar en consecuencia.

En cuanto a los cambios en la actividad de la enfermedad durante el embarazo, en la EA se ha comunicado que entre el 30-55% de las pacientes no sufren cambios significativos en la misma559, 560, mientras que en torno al 24-33% empeora, siendo este empeoramiento más frecuente en el segundo trimestre554, 558, 561. En cuanto a las remisiones, el porcentaje descrito varía, desde ninguna hasta un 31% de las pacientes560, 561. La mejoría se ha constatado hasta en un 25% de las pacientes, mayor en el tercer trimestre561, y parece estar asociada a la presencia de artritis periférica, psoriasis, EII, sexo femenino del feto, VSG y niveles IgA elevados554, 557, 559. Más de la mitad de las pacientes pueden experimentar un brote de la enfermedad en los 6 primeros meses postparto, especialmente aquellas con actividad en el momento de la concepción, pero que no parece depender de la lactancia ni de la reaparición de la menstruación 554, 557. También, y aunque el desarrollo fetal y neonatológico es normal en la mayoría de los casos560, se ha descrito que los hijos de madres con EA tienen un riesgo ligeramente superior de desarrollar una EsA a lo largo de su vida558.

En las pacientes con Aps, la afectación articular puede mejorar durante el 1º trimestre y entre 50-80% alcanzan la remisión a lo largo del embarazo555, 562, 563, pero la afectación cutánea no suele variar durante la gestación555, 564. A los 3 meses del parto, hasta un 70% de las pacientes pueden presentar una recidiva de la enfermedad562. Al igual que en la EA, el feto y neonato no se ven afectados en la mayoría de los casos562.

Actualmente no disponemos de datos sobre el efecto de otras formas de EsA en el embarazo y la lactancia.

En la tabla 48 se resume la información referente al uso de los diferentes fármacos en el embarazo y la lactancia, así como las recomendaciones al respecto.

Recomendación 80. En pacientes con EsA durante el embarazo se recomienda utilizar AINE de forma controlada y en casos justificados, en los que se suspenderá el tratamiento 6-8 semanas antes del parto y su toma coincidirá con la toma de leche materna en la lactancia [4, C, 85,7%].

En relación con los AINE, dado que la información proviniente de las EsA es escasa, las recomendaciones sobre su uso durante el embarazo y lactancia se van a extraer teniendo también en cuenta los datos provinientes de estudios que incluyen todo tipo de embarazadas, que a continuación procedemos a describir.

Primero debemos indicar que los AINE en humanos no incrementan el riesgo de malformaciones fetales con su administración durante el primer trimestre de gestación (descrito para el naproxeno, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, piroxicam y dosis bajas de aspirina). El diclofenaco se ha mostrado teratogénico en estudios con animales pero no hay datos concluyentes en humanos565.

En el último trimestre, sin embargo, se han descrito casos de cierre precoz del ductus arterioso con la mayoría de AINE566, 567, siendo muy raros por debajo de la semana 32 de gestación565. En la mayoría de los casos, el cierre del ductus se resuelve a las 24-48 horas tras la suspensión del AINE568.

La exposición antenatal a AINE puede empeorar la función renal fetal, producir hipertensión pulmonar primaria y también se han visto casos de oligoamnios después del tratamiento materno con diversos AINEs569-573. Este último se normaliza a las 48 horas de la discontinuación del mismo574. La mayoría de estos datos provienen de gestantes al final del embarazo.

Existe también riesgo de trastornos de la homeostasis como hemorragia fetal y sangrado postparto por su efecto antiagregante575. A este respecto, conviene recordar que la prematuridad y el bajo peso al nacer se asocian con complicaciones como la hemorragia fetal que aparecen independientemente de que exista o no una exposición previa a AINE565.

En la lactancia, los AINE se excretan en muy pequeña cantidad en la leche materna, que, en la mayoría de los estudios, no excede un 2% de la dosis materna plasmática576. Pero los AINE potencialmente pueden aumentar en los recién nacidos el riesgo de ictericia y Kernicterus al desplazar a la bilirrubina, por lo que la toma del AINE debe coincidir con la toma del lactante565.

Por estos motivos, es preferible evitar los AINE en el último trimestre. En los casos en los que sea necesario, se usará AINEs de vida media corta (ibuprofeno o ketoprofeno) y debe suspenderse la administración 6-8 semanas antes del parto, preferiblemente en la semana 32577. Asimismo, en la lactancia, la toma del AINE deberá coincidir con la toma del lactante.

Los coxibs tienen potencialmente los mismos efectos que los AINE no selectivos, aunque la evidencia publicada en este campo es mucho más limitada. Se ha demostrado que celecoxib es teratogénico en estudios animales, pero el riesgo en humanos es desconocido, por lo que no puede excluirse. También en estudios animales se ha observado que el celecoxib produce cierre precoz del ductus arterioso578. En cuanto a la lactancia, se dispone de pocos datos por lo que actualmente no se recomienda su uso durante la misma.

Recomendación 81. En pacientes con EsA durante el embarazo se recomienda utilizar los GC en casos justificados (preferible prednisona, (metil)prednisolona, cortisona o hidrocortisona), de forma controlada, evitando dosis altas (especialmente el 1º trimestre), y utilizando una pauta de estrés en el parto [4, C, 86,6%]. En la lactancia si se requieren dosis altas de GC, se sugieren amamantar 4 horas después de la última dosis [4, C, 86,6%].

En cuanto al tratamiento con GC, es importante recordar que algunos como la prednisona o (metil)prednisolona apenas atraviesan la barrera placentaria579, mientras que con otros como la dexametasona y betametasona sucede lo contrario580.

No se han descrito efectos teratogénicos mayores con estos fármacos durante el primer trimestre581, 582. Sí que se pueden asociar a otros efectos tóxicos dependientes del tipo, dosis, y tiempo de uso del GC.

Existe controversia en cuanto a la posible asociación con el desarrollo de paladar hendido en el primer trimestre. Algunos autores consideran que son casos aislados sin relación clara con estos fármacos582, mientras que otros sugieren que los GC a dosis medias/altas en el primer trimestre pueden asociarse a hendiduras orales583.

Tampoco queda claro su posible asociación con el bajo peso al nacer584, 585. También existe algún caso descrito de parto pretérmino586, insuficiencia adrenal587 y catarata congénita subcapsular588. Por otro lado no se ha visto que su uso se asocie a infecciones perinatales589.

Debemos recordar que el uso de prednisona a dosis de 5-10 mg/día o mayores durante el embarazo de forma prolongada, puede incrementar en la embarazada el riesgo de intolerancia a la glucosa, hipertensión, retención de líquidos, osteoporosis, infecciones, etc.577.

Los GC se excretan en la leche materna, aunque la prednisona se excreta en mínimas cantidades. No se ha publicado ningún caso de daño en el neonato, pero tratamientos prolongados con dosis elevadas potencialmente pueden afectar a la función adrenal del lactante, por lo que sólo se recomienda su uso en la lactancia en casos de clara necesidad.

Durante el embarazo, si es necesario utilizar un GC se usará prednisona, (metil)prednisolona, cortisona o hidrocortisona. Se evitarán la dexametasona y la betametasona (salvo otra indicación diferente al tratamiento de la EsA). Se recomienda evitar dosis altas en el primer trimestre. Si la paciente necesita una dosis crónica de GC durante el embarazo, es necesario administrar calcio y vitamina D. Aquellas mujeres que en los seis meses previos al parto han recibido dosis de prednisona por encima de 20 mg/día durante más de tres semanas, deben recibir dosis de estrés de hidrocortisona (50-75 mg) o 10-15 mg de metilprednisolona intravenosa en el momento del parto577, 590. Durante la lactancia, si se requieren dosis altas de GC, se sugiere amamantar 4 horas después de la última dosis591.

Recomendación 82. La talidomida está contraindicada en pacientes con EsA durante el embarazo [2b, B, 95,7%] y no se recomienda su uso en la lactancia [5, D, 95,7%].

La talidomida está totalmente contraindicada durante el embarazo por sus conocidos efectos teratogénicos592. Se desconoce si se excreta en la leche materna, por ello no se recomienda durante la lactancia.

Recomendación 83. En pacientes con EsA se recomienda valorar individualmente el uso de pamidronato durante el embarazo y la lactancia, reservándolo para aquellos casos en los que el beneficio de la terapia supera claramente los posibles efectos tóxicos [4, C, 74,3%].

Respecto al uso de pamidronato en el embarazo, en estudios animales origina toxicidad embrio-fetal no teratogénica ósea. En humanos, hay series de casos aislados, donde la administración de pamidronato durante la gestación no produjo toxicidad fetal ni problemas para la madre. Sólo 2 casos detectaron una alteración transitoria y no grave del calcio en 2 recién nacidos. En otros casos se ha mostrado que niveles indetectables en la madre pueden alterar los niveles de calcio en el recién nacido593-595. Hay un caso descrito en el que los niveles del pamidronato en leche materna humana fueron indetectables y el niño se desarrolló sin problemas596. Debido a la falta de estudios controlados hasta el momento, se recomienda el uso de pamidronato en mujeres gestantes y lactancia en aquellos casos en los que el beneficio de la terapia supera claramente los posibles efectos tóxicos.

El uso de FAME y terapias biológicas durante el embarazo y la lactancia se describe a continuación. Si se trata de una forma especialmente agresiva, es preferible no suspenderlos (salvo que se haya demostrado efecto sobre el embrión, feto o lactante), y dejarlo a la mínima dosis efectiva. La retirada total del fármaco podría provocar una recurrencia de la enfermedad durante el embarazo y un peor pronóstico tanto para la madre como para el feto. En el resto de casos se decidirá en función de la relación riesgo/beneficio.

Recomendación 84. En pacientes con EsA se recomienda valorar individualmente el uso de antipalúdicos (preferible hidroxicloroquina, y dosis habitualmente utilizadas en reumatología) durante el embarazo y la lactancia, reservándolo para aquellos casos en los que el beneficio de la terapia supera claramente los posibles efectos tóxicos [3b, B, 65,7%].

La cloroquina e hidroxicloroquina no han mostrado teratogeneidad ni toxicidad fetal importante en humanos a las dosis habitualmente utilizadas en reumatología. Sólo existe algún caso de malformación/toxicidad aislado en mujeres que tomaban la cloroquina a dosis más elevadas597-603. La hidroxicloroquina se excreta en la leche materna en una cantidad muy pequeña604, y no se han visto problemas asociados en el lactante605.

Recomendación 85. El MTX está contraindicado en pacientes con EsA durante el embarazo y lactancia [2b, B, 97,1%], y se debe usar medidas anticonceptivas durante el tratamiento tanto en hombres como en mujeres y suspenderlo 3-4 meses antes de la concepción [4, C, 97,1%].

El MTX está totalmente contraindicado en el embarazo por ser teratogénico. Puede producir múltiples malformidades congénitas como paladar hendido, hidrocefalia, anencefalia, meningomielopatía, estenosis congénita de los huesos largos tubulares, anomalías faciales y retraso de la osificación incluso a dosis bajas606, 607. Por ello se debe usar medidas anticonceptivas durante el tratamiento tanto en hombres como mujeres y suspender el tratamiento 3-4 meses antes de la concepción608. Se ha detectado la presencia de metotrexato en la leche humana, por lo que también está contraindicado durante la lactancia609.

Recomendación 86. En pacientes con EsA se recomienda valorar individualmente el uso de CsA durante el embarazo, reservándolo para aquellos casos en los que el beneficio de la terapia supera claramente los posibles efectos tóxicos [2b, B, 68,6%]. No se recomienda su uso durante la lactancia [4, C, 68,6%].

Diversos estudios (incluyendo un metaanálisis y un registro de trasplantes), han puesto de manifiesto que la CsA se asocia a mayor número de malformciones congénitas610, 611. Un estudio sugirió la posibilidad de trastorno en el desarrollo de los linfocitos B, T y NK en lactantes de madres con CsA612, pero un registro de trasplantes no ha evidenciado que los niños tengan problemas de salud relacionados610. La CsA pasa a la leche materna, y en un caso se detectaron niveles terapéuticos en un recién nacido587, pero hay también casos en los que no hubo problemas durante la lactancia610, 613. Por todo ello, la CsA puede utilizarse durante el embarazo cuando el beneficio potencial para la madre realmente justifique el riesgo potencial para el feto, y no se recomienda su uso durante la lactancia.

Recomendación 87. En pacientes con EsA se recomienda valorar individualmente el uso de micofenolato de mofetilo durante el embarazo, reservándolo para aquellos casos en los que el beneficio de la terapia supera claramente los posibles efectos tóxicos [2b, B, 47,1%], en los que se suspenderá el tratamiento 6 semanas antes de la concepción [5, D, 47,1%]. No se recomienda su uso durante la lactancia [4, C, 47,1%].

En mujeres embarazadas tratadas con micofenolato de mofetilo, se han notificado casos de malformaciones congénitas, incluyendo paladar hendido, labio leporino, carencia del oído externo/medio o con anomalía en la formación y anomalías de las extremidades, corazón, esófago y riñones614. Por ello el micofenolato de mofetilo durante el embarazo, queda reservado sólo para aquellos casos en los que no haya disponible un tratamiento alternativo más adecuado, y se recomienda suspender el tratamiento 6 semanas antes de la concepción615. Además se excreta en la leche, por lo que no se recomienda durante la lactancia587, 615.

Recomendación 88. En pacientes con EsA durante el embarazo y lactancia se recomienda utilizar SSZ (dosis ? 2 gr/día) de forma controlada y en casos justificados [2b, B, 80%], así como suspenderla durante un ciclo menstrual completo en las mujeres previo a la concepción (si no se considera necesaria durante el embarazo), y 2-3 meses antes de la concepción en varones [5, D, 80%].

En relación con la SSZ, no se ha observado que esta aumente la morbi-mortalidad fetal por lo que se ha considerado segura durante el embarazo616 (Mogadam, 1981)617. Además, la cantidad de SSZ que se excreta en la leche es pequeña, por lo que también parece segura durante la lactancia618, aunque existe un caso publicado de diarrea hemorrágica por lo que la American Academy of Pediatrics recomienda usarla con precaución619. Igualmente se recomienda administrar suplementos de ácido fólico durante el tratamiento y que la dosis de SSZ no exceda los 2 gr/día620. Si la SSZ no se considera esencial durante el embarazo, se recomienda suspenderla durante un ciclo menstrual completo previo a la concepción.

Recomendación 89. En pacientes con EsA la LEF está contraindicada durante el embarazo y la lactancia, así como instaurar medidas de anticoncepción (en hombres y mujeres) antes de iniciar el tratamiento, y, en caso de embarazo y/o o si un varón desea tener hijos, se recomienda su suspensión inmediata e iniciar tratamiento con colestiramina 8 gr 3 veces al día durante 11 días, hasta alcanzar unos niveles plasmáticos de LEF < 0,02 mg/l en 2 determinaciones en un intervalo de 2 semanas tras lo que se debe esperar 3 meses antes de la concepción [5, D, 90%].

En estudios animales la LEF tiene graves efectos teratógenos621, y aunque su seguridad en humanos no está suficientemente documentada, la LEF está contraindicada en el embarazo. También se recomienda instaurar medidas de anticoncepción antes de iniciar el tratamiento, tanto en mujeres como hombres. Si se produce un embarazo y/o un varón desea tener hijos, se recomienda la suspensión inmediata de la medicación e instaurar tratamiento con colestiramina 8 gr 3 veces al día durante 11 días, hasta comprobar que los niveles plasmáticos de LEF sean inferiores a 0,02 mg/l en 2 determinaciones seriadas en un intervalo de 2 semanas. Después se debe esperar 3 meses antes de la concepción. En la lactancia, no existen datos en humanos, pero dado que potencialmente puede producir graves trastornos en el lactante se desaconseja su uso en la misma.

Recomendación 90. En pacientes con EsA las sales de oro no se recomiendan durante el embarazo y la lactancia [4, C, 88,3%].

En cuanto al uso de sales de oro, actualmente no están recomendadas ni en embarazo ni lactancia. Sin embargo, algunas series de casos de uso de las sales de oro en el embarazo no produjeron malformaciones fetales ni otros problemas en los fetos y recién nacidos622, 623.

Recomendación 91. La D-Penicilamida está contraindicada en pacientes con EsA durante el embarazo y lactancia [4, C, 92,9%].

Debemos señalar que, aunque no se dispone de mucha información sobre el uso de la D-Penicilamida en el embarazo, hay series de casos que muestran fetos con malformaciones del tejido conectivo624-627, por lo que, en el caso de las enfermedades reumáticas, los expertos consideran que el beneficio que se puede obtener no supera los riesgos potenciales de la medicación628. Al no haber suficiente información ni animal ni humana, y basándose en lo dicho, también se contraindica durante la lactancia.

Recomendación 92. En pacientes con EsA se recomienda valorar individualmente el uso de AZA durante el embarazo, reservándolo para aquellos casos en los que el beneficio de la terapia supera claramente los posibles efectos tóxicos [4, C, 78,6%]. No se recomienda su uso durante la lactancia [4, C, 78,6%].

En el caso de la AZA, en el embarazo, existen casos esporádicos de malformaciones aunque serían necesarios estudios más concluyentes para establecer una posible asociación, ya que hay cohortes que indican lo contrario629. También se han descrito casos de retraso del crecimiento intrauterino, leucopenia neonatal, linfopenia, hipogamaglobulinemia, inmunosupresión, infección por citomegalovirus y otros gram negativos630-633. La AZA se excreta a la leche materna, y no está recomendado su uso durante la lactancia615.

Recomendación 93. En pacientes con EsA se recomienda valorar individualmente el uso de ciclofosfamida durante el embarazo, evitándola en el 1º trimestre y reservándolo para aquellos casos en los que el beneficio de la terapia supera claramente los posibles efectos tóxicos [2b, B, 70%]. No se recomienda su uso durante la lactancia [4, C, 70%].

Con el uso de la ciclofosfamida se ha estimado que la incidencia de malformaciones congénitas ronda el 20%, incluyendo anormalidades faciales, musculoesqueléticas y de órganos582, 634-636. Asimismo, se han descrito casos de retraso en el crecimiento intrauterino y pancitopenia, y además parece que la toxicidad fetal es mayor durante el 1º trimestre636-638. Al excretarse en la leche materna se desaconseja su uso durante la lactancia639.

Recomendación 94. En pacientes con EsA se recomienda valorar individualmente el uso de la terapia biológica durante el embarazo reservándolo para aquellos casos en los que el beneficio de la terapia supera claramente los posibles efectos tóxicos [2a, B, 78,6%]. No se recomienda su uso durante la lactancia [2b, B, 78,6%].

En relación con el uso de los anti-TNFα durante el embarazo, una reciente revisión sistemática640 (hasta Octubre 2008) de los casos publicados en relación con los 3 fármacos (IFX, ETN y ADA) no ha constatado que exista un mayor riesgo de malformaciones congénitas ni de abortos (en comparación con lo esperado en la población general). Por otro lado, en otra reciente revisión, al comparar los datos procedentes de la base de datos de la FDA (U.S. Federal Drug Administration)641 con una cohorte histórica, se objetivó un mayor porcentaje de malformaciones congénitas que forman parte del síndrome de VACTERL en las pacientes que tomaron inhibidores del TNF-α. Sin embargo, dadas las limitaciones metodológicas propias de muchas cohortes históricas, son necesarios más estudios epidemiológicos de calidad para dilucidar este tema.

El IFX y ETN se excretan en leche materna, pero no se dispone de datos con el ADA, por lo que hasta que no se tenga más información al respecto no se recomienda el uso de anti TNF-α durante la lactancia materna.

Los ensayos en animales con anakinra no muestran efectos nocivos, directos o indirectos, sobre el embarazo, desarrollo embrio-fetal, parto o el desarrollo post-natal, pero no se dispone de información en humanos al igual que durante la lactancia, por lo que actualmente no se recomienda su uso en estos periodos642.

Con el RTX existen series de casos en los que no se ha detectado presencia de malformaciones ni aumento en la tasa de abortos. Sí que se han hallado niveles bajos o indetectables de células B (CD19+) en el recién nacido, que se normalizaron a los 3-6 meses. También hay varios casos de granulocitopenia y linfopenia577. A pesar de todo ello, no hay constancia de infecciones graves y la inmunización en estos niños resultó efectiva. Todo ello hace que la valoración del uso de RTX en el embarazo se haga de forma individualizada640. Finalmente, no hay datos suficientes en cuanto a su uso en la lactancia, por lo que de momento no se recomienda su uso durante la misma.

En estudios con animales, dosis altas de ABA no han mostrado efecto teratogénico pero sí el desarrollo de ciertos trastornos inmunes. Sin embargo, no disponemos de estudios en humanos, al igual que en relación con la lactancia, por lo que no se recomienda su uso sistemático en el embarazo, y se prefiere evitarlo en la lactancia.

El tocilizumab en estudios en animales ha mostrado un aumento del riesgo de aborto espontáneo y muerte embrio-fetal a dosis altas, pero se desconoce el riesgo potencial en los humanos, por lo que se valorará individualmente cada caso. Asimismo se desconoce si tocilizumab se excreta en la leche materna humana, por lo que tampoco se recomienda su uso en la lactancia.

Fertilidad

En cuanto a la fertilidad y el efecto sobre la misma de los fármacos habitualmente utilizados en pacientes con EsA, cabe señalar que desafortunadamente, y especialmente en relación con los hombres, no es un tema del que se deriven habitualmente recomendaciones, ni en guías de práctica clínica, ni en la práctica diaria.

Los GC (utilizados a dosis reumatológicas) no parece que se asocien con trastornos de la fertilidad significativos en ambos sexos643.

Más específicamente en las mujeres, y en relación con los AINE, aquellas que deseen concebir y teniendo en cuenta los estudios con animales, no deberían tomar inhibidores de la síntesis de prostaglandinas ya que parece que pueden bloquear la implantación del blastocito644. También la ciclofosfamida puede producir amenorrea por insuficiencia ovárica hasta en el 70% de las pacientes (dependiendo de la dosis y el tiempo de uso)645. Por otro lado, el MTX646, la SSZ, hidroxicloroquina, sales de oro, AZA, CsA, D-Penicilamida no parece que afecte a la fertilidad femenina643.

Siguiendo con la fertilidad masculina, no se dispone de excesivos datos. En relación con el MTX, hay estudios en los que no se demostrado toxicidad con su uso en el análisis testicular, histología testicular o actividad espermiogénica, aunque hay casos de esteirilidad reversible647-649. Por ello se recomienda suspenderlo unos 3 meses antes de la concepción577. Con la LEF no existe evidencia de trastornos en la fertilidad y posibilidad de toxicidad fetal de origen paterno, pero, dados los hallazgos en las mujeres, los expertos recomiendan seguir las mismas indicaciones dadas para las mujeres antes de concebir621. La SSZ se ha asociado a problemas de esterilidad reversible, por lo que también se recomienda que se suspenda 2-3 meses antes de la concepción650-653. Es importante señalar que la ciclofosfamida produce trastornos en la fertilidad graves ya que produce una disfunción en las células germinales que generalmente es irreversible654, 655. Actualmente no hay constancia de efecto sobre la fertilidad masculina con el uso de AZA656, CsA657, sales de oro, hidroxicloroquina, D-penicillamida643 y micofenolato de mofetilo577.

En cuanto a los anti-TNF y otras terapias biológicas, existe muy poca información. Hay casos de concepciones sin problemas en hombres que estaban en tratamiento con IFX658, 659, aunque se ha sugerido la posibilidad de asociación con astenoazoospermia660, y disminución en la movilidad de los espermatozoides661. En relación con el ETN, algunos autores incluso plantean la posibilidad de que pueda utilizarse en ciertos casos de problemas para la concepción662. Evidentemente se necesitan más estudios para aclarar estos puntos.

Amiloidosis secundaria

Recomendación 95. En pacientes con EsA y amiloidosis secundaria se recomienda un control estricto de la enfermedad subyacente así como una monitorización periódica de los niveles de proteína sérica amieloide (SAA) [5, D, 83,3%].

La proteína sérica amiloide A (SAA) es un reactante de fase aguda que se sintetiza en el hígado 663, puede transformarse en fibrillas amiloides por procesos de segmentación, plegamiento y agregación664, y unirse a otras fracciones (glicosaminoglicanos y componente sérico amiloide P) formando depósitos en los tejidos que alteran su función y estructura.

En personas sanas la concentración plasmática de la SAA es de 3 mg/L y puede aumentar hasta 2.000 mg/L en la respuesta de fase aguda. La sobreproducción mantenida de SAA es un requisito para el desarrollo de amiloidosis AA, aunque ésta solo se produce en una pequeña proporción de pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas665, 666.

Una publicación reciente sobre un gran número de pacientes con amiloidosis667, ha constatado que las artritis inflamatorias fueron el proceso subyacente más frecuente (60% de casos), con una duración media de 17 años; la supervivencia media tras el diagnóstico fue de 133 meses; y aunque encontraron frecuentemente depósito de amiloide en el bazo, hígado, glándulas adrenales e intestino, el hallazgo clínico predominante fue la afectación renal (97% de pacientes). Por otro lado, los niveles altos de SAA se asociaron fuertemente con la mortalidad y deterioro de la función renal. Otros factores asociados a mal pronóstico fueron la edad, la albúmina baja y la enfermedad renal terminal.

En cuanto a la prevalencia de la amiloidosis en las EsA, debemos señalar que se ha estimado alrededor del 7% de pacientes con EA de larga evolución145, 666. En uno de ellos145, de los 10 pacientes afectados 2 presentaban clínica de amiloidosis y 3 más la desarrollaron durante el seguimiento (2 a 10 años). Por otro lado, existe controversia sobre si en las últimas décadas ha disminuido la prevalencia de amiloidosis secundaria en enfermedades reumáticas inflamatorias668, ya que algunos estudios han registrado una reducción, pero otros no669, 670.

Recomendación 96. En pacientes con EsA de larga evolución la aparición de deterioro de la función renal y/o proteinuria sin otra causa que lo justifique debe hacer sospechar al clínico de un posible caso de amiloidosis secundaria [2b, B, 96,7%].

El deterioro de la función renal y/o la aparición de proteinuria en pacientes con EsA (especialmente de larga evolución) y sin otra causa que lo justifique, deben hacer sospechar la presencia de amiloidosis, ya que estas son las manifestaciones clínicas iniciales más frecuentes. Más raramente, los pacientes pueden desarrollar alteraciones en el hábito intestinal, miocardiopatía y/o hepatomegalia. La elevación de fosfatasa alcalina puede sugerir la afectación hepática por amiloidosis, aunque esta también se comporta como reactante de fase aguda667.

Los hallazgos clásicos de la amiloidosis son la proteinuria y el fallo renal. Otras manifestaciones no renales potencialmente fatales son las infecciones, el sangrado y las perforaciones intestinales668.

El diagnóstico de la amiloidosis sistémica es histológico. La biopsia debe demostrar una tinción positiva con el Rojo Congo con birrefringencia verde en la luz polarizada. La biopsia de un órgano interno afectado es un procedimiento invasivo con posibles complicaciones importantes. Por ello, la aspiración de grasa abdominal es el método de elección ya que es seguro y además más cómodo. Su especificidad es cercana al 100% y su sensibilidad del 90%. Su inconveniente es que no es adecuada para realizar técnicas inmunohistológicas. En la mayoría de casos esto no es necesario porque el cuadro clínico es compatible. Pero cuando no, la tipificación del amieloide es obligatoria debiéndose realizar una biopsia de recto671.

La gammagrafía usando el componente P del amiloide sérico (I123-SAP) es diagnóstica en la mayoría de pacientes con amiloidosis AA y AL, e informa sobre la distribución y cantidad de amiloide depositada672. También permite valorar cambios evolutivos del amiloide673.

El tratamiento de la amiloidosis mejor conocido se dirige al control de la actividad inflamatoria de la enfermedad subyacente. Los depósitos de amiloide pueden disminuir con el tiempo si se elimina la fuente productora del mismo. Aunque el pronóstico de la afectación renal es malo, algunos pacientes se han beneficiado de tratamiento con AZA674, MTX y prednisolona675 y clorambucil676.

El tratamiento anti-TNFα es muy efectivo para el tratamiento de las EsA. En los últimos años se han publicados series cortas de pacientes con mejorías importantes de la proteinuria y función renal en casos de amiloidosis en artritis inflamatorias, pudiendo ser una buena alternativa de tratamiento383, 384, 677.

Por otro lado la IL-6 ejerce un papel crucial en la inducción los genes de la SSA. La inhibición de la IL-6 se ha postulado esencial para conseguir una supresión completa de la producción de la SSA678. En este sentido, el tratamiento con tozilizumab en un caso de artritis idiopática juvenil con amiloidosis secundaria normalizó rápidamente los niveles de SAA. Los síntomas intestinales de la amiloidosis desaparecieron en un mes, la proteinuria se resolvió en 2 meses y la función renal se normalizó a los 6 meses679.

Otra diana terapéutica de la amiloidosis sistémica es la desestabilización de las fibrillas de amiloide impidiendo el mantenimiento de su configuración de plegamiento Β. El eprodisato interfiere la unión entre las proteínas amiloidogénicas y los glicosaminoglicanos, pudiendo causar la regresión de la amiloidosis y potencialmente prevenir la formación de nuevos depósitos680. En un reciente estudio controlado en amiloidosis AA, el eprodisato disminuyó el deterioro la función renal aunque no se encontró reducción de la proteinuria681.

Además del tratamiento, la monitorización periódica de la concentración de la SAA puede ser de utilidad en pacientes con amiloidiosis secundaria, ya que ofrece una información pronóstica importante y puede ayudar a evaluar la respuesta al tratamiento682.

Entesitis

Recomendación 97. En las EsA se recomienda el uso de AINE [2b, B, 94,3%], fisioterapia y ortesis [3b, B, 94,3%] como tratamientos de elección en las entesitis. Las infiltraciones locales de GC se pueden considerar en casos refractarios/intolerancia a AINE [4, C, 94,3%]. Si todo lo anterior falla se puede considerar el uso de anti-TNF [1b, B, 94,3%].

Uno de los problemas más importantes es el manejo clínico y la cuantificación de la entesitis en la práctica diaria y durante el tratamiento.

El esquema terapéutico de las entesitis incluye: AINE, infiltraciones locales con GC, FAME, anti-TNF?, fisioterapia y ortesis. El tratamiento de primera línea para los casos de entesitis leve o moderada son los AINE, ortesis y fisioterapia683. Para casos refractarios y/o especialmente graves se puede disponer del resto de terapias684.

AINE

Los AINE son eficaces para el tratamiento de la entesitis en pacientes con EA que hace que sean recomendados en numerosos consensos y guías de práctica clínica2, 3. Distintos AINE y coxibs han demostrado su eficacia a dosis estándar166, 685. Sin embargo, no se dispone de datos concluyentes sobre la posibilidad de que un fármaco sea superior a los demás, la duración del tratamiento, y el efecto en otras formas de EsA. La fisioterapia y las ortesis también se han mostrado eficaces686 (ver capítulo "Tratamiento").

GC

Aquellos casos de pacientes con EsA no respondedores/con intolerancia o contraindicación a los AINE pueden ser tratados con infiltraciones locales de GC, ya que, aunque no exista evidencia publicada de calidad, la experiencia clínica sugiere que pueden mejorar los síntomas181, 182. En este contexto, conviene señalar que para la entesitis Aquilea los GC no deben inyectarse dentro o cerca de la inserción debido al riesgo de rotura tendinosa. Por otro lado, las infiltraciones en la bursitis retrocalcánea (que aparece en la mayoría de los casos de entesitis Aquílea), además mejoran la entesitis Aquílea92, 183.

FAME

La SSZ a dosis de 2-3 mg/día durante 3 meses- 3 años no se ha mostrado eficaz (evaluado clínicamente y mediante ECO según estudios), en el tratamiento de las entesitis en la EA ni Aps77, 191, 204, 687.

El uso del MTX a nivel de las entesitis en la EA se ha valorado recientemente en una revisión sistemática con metaanálisis, en la que el MTX (7,5-10 mg/semana durante 6-12 meses) no produjo una clara mejoría229.

Debemos señalar que en un pequeño estudio abierto en pacientes con EsA para evaluar la eficacia de mesalamina (1.500-4.000 mg/día) durante 4 meses, se demostró una mejoría significativa en el número de entesitis (índice de Mander)688.

IFX

En la EA distintos estudios randomizados (en enfermedad refractaria) han puesto de manifiesto que el IFX, a dosis habituales con duraciones de tratamiento entre el mes y los 6 meses, mejora las entesitis a nivel espinal (evaluado por RM)407, 409, 415. Otros estudios observacionales a dosis habituales y hasta 2 años de tratamiento han corroborado este hallazgo, también evaluado con RM395, 410, 689. Además se ha publicado el caso de 2 pacientes con EsA y entesitis de talones refractaria que fueron tratados con éxito con IFX421, y en la ESI, en un estudio osbervacional, el IFX durante 6 semanas sirvió para mejorar las entesitis periféricas (parece que evaluadas clínicamente) en pacientes con enfermedad grave378. En el caso de la Aps, al menos un ensayo clínico ha demostrado la eficacia del IFX en las entesitis del pie (parece que evaluadas clínicamente)73.

ETN

ETN también ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de la entesitis refractaria. En la EA, en un ensayo controlado y randomizado, los pacientes fueron tratados con ETN durante 4 meses a dosis habituales demostrándose una mejoría significativa en las entesitis valoradas con el score de Mander (aunque esta escala no está validada)447. En otro ensayo clínico, a los 2 años de tratamiento también con las mismas dosis, en la RM se constataron mejorías en las entesitis espinales459. Y en un subanálisis de otro ensayo clínico, 6 semanas de tratamiento (dosis estandar) consiguieron una mejoría en las entesitis espinales, vista en RM449. Igualmente, en un estudio observacional con 10 pacientes con EsA, a los 6 meses de tratamiento con ETN a dosis habituales se demostró una clara mejoría de las entesitis tanto espinales como periféricas (valoradas con RM)90. En la ESI se ha descrito mejoría de la entesitis a los 6 meses de tratamiento (valorados clínicamente)467, y con RM457. Por último, en la Aps, hasta la fecha no disponemos de información suficiente.

ADA

Estudios controlados han demostrado la eficacia de ADA (a dosis estándar) para las entesitis en pacientes con EA375, efecto que también se ha constatado en estudios observacionales490, ambos evaluados con el índice MASES. En el primero la puntuación media disminuyó en 2,7 puntos en 6 meses de tratamiento, y en el segundo a los 3 meses de tratamiento pasó de 5,4 a 2,2. En este estudio también la media de entesitis de talón disminuyó de 2,2 a 0,7.

En varios estudios randomizados en pacientes con Aps moderada-severa y refractaria, el ADA durante 3500, o 6 meses377, produjo mejoría clínica pero no estadísticamente significativa en comparación con el placebo. En los subanálisis a largo plazo (estudios de extensión abiertos), la mejoría se mantiene hasta al menos los 2 años de tratamiento495.

No hay evidencia suficiente sobre el uso de otras terapias biológicas en el tratamiento de las entesitis en las EsA.

Otras terapias

Los bifosfonatos pueden tener un papel en la entesitis periférica refractaria. Se ha visto en un pequeño estudio observacional en pacientes con EsA que el pamidronato (5 infusiones de 60 mg), produjo una mejoría clínica y radiológica documentada por RM de la entesopatía338. Sin embargo se necesitan más estudios de calidad para clarificar este tema.

Espondiloartritis indiferenciada

Recomendación 98. En pacientes con ESI, el control de la inflamación y del dolor desde el inicio de los síntomas es fundamental, por lo que se recomienda que se traten y se monitorice la respuesta al tratamiento de forma individualizada con fármacos que han demostrado eficacia en las formas establecidas de EsA [5, D, 92,9%].

El reumatólogo que, a día de hoy, pretende tratar a un paciente con ESI, se enfrenta a dos problemas fundamentales. Por un lado, existe poca evidencia de calidad sobre qué fármacos serían los más apropiados en estos casos, y por otro, que no todos los pacientes progresan hacia enfermedad establecida o grave44, 264, 690, no siendo posible identificar a estos pacientes previamente de forma segura264.

En cuanto a los AINE, no existen ensayos clínicos, pero sí han demostrado su eficacia en pacientes con formas establecidas para el control de los síntomas165, 166, 168 por lo que constituyen una opción válida para el tratamiento de estos pacientes. Lo mismo ocurre con los GC.

Debemos señalar que en la ESI existen datos aislados sobre el posible beneficio de la infiltración con GC de articulaciones sacroiliacas177.

En relación con los FAME, existe un ensayo clínico con 230 pacientes con ESI en el que se observó que la SSZ no fue eficaz para controlar los síntomas y signos de la enfermedad, pero sí fue mejor que el paceblo en el subgrupo de pacientes con dolor lumbar inflamatorio sin artritis periférica190. Del MTX disponemos de un caso clínico en el que una mujer diagnosticada de ESI y con una panarteritis nodosa cutánea asociada, mejoró drásticamente con dosis bajas semanales de MTX238. No se dispone de más información en relación con otros FAME.

Siguiendo en las terapias biológicas, en el caso del IFX, en un estudio prospectivo de 6 pacientes con ESI activa y refractaria o con intolerancia a la SZZ fueron tratados con 3 infusiones a dosis de 3 o 5 mg/kg. A los 3 meses se constató una mejoría en el BASDAI, BASFI, dolor, entesitis, artritis y calidad de vida, siendo mayor en el grupo de pacientes con dosis de 5 mg378. En un segundo estudio prospectivo en 10 pacientes con ESI de similares características tratados con 3 infusiones de 5 mg, también se demostró mejoría clínica y analítica a los 3 meses aunque sólo 3 pacientes consiguieron una respuesta ASAS20428. Basándonos en lo previamente descrito, la magnitud del efecto del IFX en la ESI parece menor que la observada por ejemplo en la EA. Es necesario disponer de más estudios para aclarar esta cuestión. Por otro lado, 3 estudios prospectivos con ETN a dosis de 25 mg 2 veces/sem demostraron, a los 6 meses, mejoría en el BASDAI, BASFI, dolor, función, entesitis, artritis, calidad de vida y lesiones inflamatorias evaluadas mediante RM, sugiriéndose una magnitud de efecto similar a la descrita en la EA457, 467, 468. Y a los 2 años parece continuar al menos el efecto beneficioso en la artritis periférica691.

Existen algunos datos que sugieren un posible efecto beneficioso de los antibióticos en la ESI692, 693, pero necesitamos más estudios para poder sacar conclusiones definitivas.

Por último, existen estudios con bifosfonados y talidomida que han incluido pacientes con ESI, pero dado que son poblaciones mixtas y el escaso número de pacientes con ESI analizados no se puede realizar afirmaciones concluyentes338, 341, 358.

Para más información ver anexo 16.

Por todo ello, se recomienda tratar a estos pacientes de forma individualizada lo antes posible con los fármacos habitualmente utilizados en las enfermedades establecidas. Y en cuanto a la monitorización del tratamiento se recomienda seguir las mismas pautas recomendadas para otras entidades establecidas, en función de la clínica que presente el paciente.

De la misma manera que con el tratamiento farmacológico, recomendamos extrapolar los datos de otras formas de EsA en lo referente al tratamiento no farmacológico (educación, programa de ejercicios, etc.), capítulo "Otros tratamientos".

Artritis reactiva

Consideraciones generales

La Are se caracteriza por una afección inflamatoria articular aséptica que aparece en pacientes predispuestos genéticamente y con una infección bacteriana en un órgano distante694. Aunque los cultivos de muestras sinoviales son negativos, se han encontrado productos de degradación y DNA bacteriano en las membranas sinoviales de estos pacientes695.

La Are puede producirse principalmente tras una infección intestinal por Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, o una tras infección genital por Chlamydia14, pero se han descrito casos con otros agentes696. Se ha estimado que puede desarrollarse artritis aséptica siguiendo casos de infección gastrointestinal o genitourinaria hasta en un 1-20% de los mismos697.

Se considera una EsA por sus características clínicas y asociación con el HLA-B27696, 698. Típicamente cursa con una artritis mono u oligoarticular en extremidades inferiores. La afectación axial no es frecuente pero puede darse en algunos casos. Las Are pueden, además, acompañarse de una gran variedad de síntomas extraarticulares.

Se ha estimado una incidencia anual de Are de unos 4-28 casos/100.000 habitantes26, 699-701, siendo en general más frecuente en varones702. Por otro lado, su asociación con el HLA-B27 es variable, en epidemias y estudios comunitarios se ha notificado cercana al 30%26, mientras que en estudios hospitalarios, basados en casos graves, la asociación con el HLA-B27 puede alcanzar hasta el 80%703. Un estudio del registro español de EsA ha puesto de manifiesto que las Are vistas por reumatólogos son solo una pequeña parte (1,2%) de las EsA58. Pero curiosamente, en las consultas de artritis de reciente comienzo las Are pueden suponer el 10% de los pacientes690.

La sospecha clínica se puede establecer ante la presencia de manifestaciones clínicas compatibles en un paciente que ha presentado una infección. El dato más relevante para el diagnóstico es la aparición de una artritis aguda tras 1 día-4 semanas de padecer una infección genitourinaria o entérica62.

El cuadro típico es una oligoartritis asimétrica en extremidades inferiores que puede acompañarse de otras manifestaciones como dactilitis, entesitis, uretritis inespecífica, queratodermia blenorrágica, balanitis circinada, conjuntivitis y uveítis62, 702, 704, 705. En la mayoría de pacientes la artritis remite en un período de pocas semanas a 6 meses. Algunos casos pueden presentar recidivas o incluso evolucionar de forma crónica702.

El pronóstico generalmente es bueno, y el proceso remite en semanas. La evolución crónica así como los episodios recidivantes de artritis agudas se han asociado a la presencia de HLA- B27703. Una pequeña parte de pacientes presentan un cuadro crónico (mayor de 6 meses), y algunos incluso pueden evolucionar a una EA, sobre todo en los casos HLA-B27 positivos698. Por último, la presencia de HLA-B27 también se ha asociado a mayor riesgo de otras manifestaciones extraarticulares como la afectación cardiaca132.

Diagnóstico

En cuanto al diagnóstico, actualmente no existe una definición de consenso general, ni unos criterios diagnósticos precisos de Are. Se puede llegar al diagnóstico de EsA siguiendo los criterios de clasificación de Amor13 o del ESSG14. Pero, en el IV taller internacional de Artritis Reactivas (Berlín 1999), se propusieron unos criterios específicos para el diagnóstico de Are62 que se muestran en la tabla 11.

Recomendación 99. En los pacientes con sospecha de Are y uretritis o cervicitis se recomienda realizar pruebas para la detección de Chlamydia trachomatis en orina, exudado uretral o de cérvix, y a los pacientes con diarrea pruebas para detección de enterobacterias en heces y suero [5, D, 94,3%].

En este sentido, debemos comentar que el estudio del líquido sinovial es necesario para excluir una artritis séptica o microcristalina. Además, la historia clínica, exploración y evolución aportarán datos clave para diferenciarla de otros reumatismos inflamatorios crónicos como la AR, Aps y otras EsA. Del mismo modo, deben realizarse pruebas para la detección de Chlamydia trachomatis en orina, exudado uretral o de cérvix a los pacientes con uretritis o cervicitis, y a los pacientes con diarrea se les deben hacer pruebas para detección de enterobacterias en heces y suero, con el fin de intentar confirmar la infección previa o concurrente.

Tratamiento

Una información adecuada referente a la enfermedad, su pronóstico y sus tratamientos resulta fundamental para el correcto manejo de estos pacientes698.

Recomendación 100. En las Are se recomiendan los AINE en las fases agudas [2b, B, 94,3%], valorando el uso GC orales/infiltraciones si existe un gran componente inflamatorio [5, D, 94,3%]. En los pacientes refractarios y/o con intolerancia a los tratamientos mencionados, o con afectación crónica o enfermedad erosiva, se debe instaurar tratamiento con FAME [2b, B, 94,3%]. Si a pesar de ello persiste el cuadro clínico valorar tratamiento con anti-TNF? [4, C, 94,3%].

En la fase aguda, el tratamiento de elección son los AINE (salvo contraindicación). Aunque no acortan el curso de la enfermedad, pueden controlar el dolor y la inflamación articular. Las infiltraciones locales de GC pueden ser de utilidad si la respuesta al AINE es insuficiente696, 706. La mayoría de los pacientes se recupera de la Are con estos tratamientos por lo que en general no se necesitan terapias más agresivas696, 702, 706.

Por otro lado, en pacientes en los que, a pesar del buen pronóstico, el componente de dolor e inflamación en la fase aguda es muy importante, se puede valorar el uso de GC orales a dosis medias con una bajada de dosis progresiva706, 707. Los GC orales también pueden ser de ayuda en las fases agudas de las recidivas698.

En aquellos pacientes refractarios o con intolerancia a los tratamientos previamente comentados, con afectación crónica o enfermedad erosiva, deben considerarse los FAME184, 706. Para ver las características de los principales estudios con FAME en la Are pueden consultar la tabla 49.

La SSZ ha demostrado un efecto beneficioso, aunque tampoco está del todo claro en los síntomas articulares de la Are192, 195, 205-210, 707.

El MTX245, CSA284, 285 y la AZA302 pueden ser eficaces aunque han sido poco estudiados.

El TNFα parece estar implicado en la patogenia de la Are y puede ser detectado en la sinovial de pacientes con Are precoz708. Recientemente, se ha sugerido que el tratamiento con IFX, ETN y ADA puede ser útil en pacientes con Are refractaria. Distintas publicaciones han puesto de manifiesto que los anti-TNFα pueden ser eficaces en pacientes con Are refractaria a AINE y FAME sin que se produzcan exacerbaciones de las infecciones desencadenantes, pero hasta la fecha la evidencia que disponemos proviene de series de casos 429-432, 468, 469, 494 por lo que estos resultados deberán ser corroborados con estudios de mayor calidad.

Antibioticoterapia

Recomendación 101. En las Are el tratamiento antibiótico está indicado en pacientes con infección aguda genitourinaria por Chlamydia, o con infección previa documentada y no tratada, pero no se recomienda su empleo en la Are establecida [1c, A, 92,7%].

Ya que la Are se desencadena por una infección y hay evidencia de que los gérmenes pueden permanecer en los tejidos por largos periodos de tiempo, es lógico que se haya considerado la posibilidad del tratamiento antibiótico (AB). Sin embargo, no existe una recomendación clara sobre su uso. Si persiste la infección el uso de AB es admisible, pero en la mayoría de los casos la infección inicial ha pasado y los gérmenes desencadenantes no son detectables.

La conclusión de los estudios de Are por infecciones entéricas es que el tratamiento AB en fases agudas no reduce el riesgo de desarrollo de la Are709, 710. Sin embargo, en la Are post infección urogenital el tratamiento AB precoz y adecuado reduce el riesgo de desarrollo de la Are711.

Cuando ya están presentes los síntomas articulares las pautas cortas con AB no son efectivas. Se ha planteado si el tratamiento AB prolongado podría ser efectivo al reducir la persistencia de los gérmenes en los tejidos y así romper el mecanismo inmunológico de mantenimiento de la Are. El resultado de las pautas largas parece ser también pobre. El tratamiento con limeciclina durante 3 meses disminuyó la duración de la artritis en pacientes infectados con Chlamydia trachomatis, pero no fue efectiva en otro tipo de pacientes con Are693. Otros estudios de tratamiento prolongado con ciprofloxacino y azitromicina no han encontrado un efecto beneficioso712-714. En un estudio del desenlace tras 4-7 años, en pacientes con Are, que fueron tratados durante la fase aguda 3 meses con ciprofloxacino, se encontró una reducción en la proporción de pacientes que desarrollaron una artropatía crónica715. Otro estudio en ESI crónica, ha encontrado efectiva la combinación de doxiciclina y rifampicina durante 9 meses en comparación con doxicliclina sola692.

En resumen, está indicado el tratamiento antibiótico en pacientes con infección aguda genitourinaria por Chlamydia trachomatis, o con infección previa documentada y no tratada. La evidencia clínica actual sobre la utilidad de los AB a largo plazo es insuficiente y existe controversia. Los datos actuales no apoyan su empleo en la Are establecida.

Finalmente, recomendamos extrapolar los datos de otras formas de EsA en lo referente al tratamiento no farmacológico (educación, programa de ejercicios, etc.) a estos pacientes cuando se considere oportuno, capítulo "Otros tratamientos".