Otros tratamientos farmacológicos (eficacia y seguridad)

Bifosfonatos

Recomendación 58. El pamidronato puede ofrecerse en casos seleccionados a pacientes con EsA refractarios a los tratamientos convencionales y en los que existe alguna contraindicación para el inicio de terapia con anti-TNF [5, D, 58,6%].

Los bifosfonatos son fármacos que además de su acción antiosteoclástica poseen un efecto antiinflamatorio (suprimen las citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 y TNF) 327. Este efecto antinflamatorio se ha objetivado en modelos animales de artritis crónica328.

El pamidronato es un bifosfonado de contrastada eficacia en el tratamiento de la osteoporosis y otros desórdenes del metabolismo óseo329-331. Pero además, en modelos animales, se ha demostrado que inhibe la inflamación crónica, retrasando el daño estructural, al retardar la aparición de erosiones en el hueso y el cartílago332.

En la EA y otras EsA, la osteoporosis es una complicación conocida, que puede estar presente desde su inicio150-152. Además, existe evidencia de un aumento de la actividad de los osteoclastos en los pacientes con EA en comparación con controles sanos333, 334. Estos argumentos han servido para probar la potencial utilidad de los bifosfonatos en la EA. De los diferentes bifosfonatos disponibles, hasta la fecha sólo se ha utilizado el pamidronato, porque su forma de administración es intravenosa, lo que permite una concentración más alta en suero en comparación con los bifosfonatos orales335.

Se han publicado estudios cuyos resultados principales se muestran en la tabla 42. A excepción de uno336, el resto son pequeños estudios abiertos337-342. Debemos destacar que no existen publicados ensayos controlados con placebo, ni existe comparación con otros fármacos, por lo que resulta muy complicado establecer objetivamente la eficacia de este fármaco. La mayoría de los pacientes incluidos en los estudios presentaban una EA activa y eran refractarios a AINE, y prácticamente todos recibieron 6 ciclos de pamidronato intravenoso (60 miligramos/mes). De los resultados se puede inferir que el pamidronato puede ser eficaz en algunos pacientes tanto en la forma axial y periférica. Si bien la eficacia sobre la sinovitis activa no ha sido confirmada en todos los estudios, parece que el pamidronato es más efectivo en el tratamiento de la enfermedad axial. La mejoría clínica fue por lo general moderada y lenta, apareciendo tras la tercera infusión. Los mejores resultados se obtuvieron con las dosis más altas de pamidronato o utilizando intervalos más cortos de administración. Después de finalizar el tratamiento, algunos pacientes presentan una rápida reactivación de la enfermedad.

De la misma manera, el pamidronato no suele mejorar los parámetros analíticos de inflamación, aunque sí actúa sobre el remodelado óseo, al reducir los marcadores de resorción y formación. Aun está por definir cuáles serían los pacientes con EsA candidatos a tratamiento con pamidronato y si otros bifosfonatos pueden mostrar un perfil superior de eficacia y seguridad343. Probablemente este tratamiento pueda estar indicado en pacientes con EA refractarios a las terapias convencionales y que tienen contraindicación para iniciar tratamiento anti-TNFα, en especial si presentan osteopenia o inflamación activa subcondral en sacroiliacas o entesis evidenciado por RM.

Para más información sobre el uso de pamidronato en la EA ver anexo 8.

En cuanto a la seguridad y monitorización, (tabla 43), debemos destacar que la hipocalcemia e hipofosfatemia (a los 7-10 días de la infusión) son muy frecuentes, lo que exige que se monitoricen de forma estrecha, aunque la hipocalcemia sintomática (tetania, parestesia) es rara. Las reacciones post-infusión son también frecuentes, generalmente limitadas a la primera infusión e independientes de la dosis, sin que requieran la suspensión del tratamiento. Por otro lado, se recomienda usar con precaución en pacientes con cirugía previa de tiroides debido al posible hipoparatiroidismo asociado, y en aquellos con enfermedad cardiaca, especialmente en los de edad avanzada, pues una sobrecarga adicional de solución salina puede provocar insuficiencia cardiaca. También es necesario señalar que a los pacientes con riesgo de déficit de calcio o vitamina D se les debe administrar suplementos orales para minimizar el riesgo de hipocalcemia344-348.

Talidomida

Recomendación 59. Se recomienda valorar individualmente el uso de la talidomida en aquellos pacientes con EsA y afectación axial especialmente grave y refractaria a todas las terapias de eficacia demostrada disponibles, teniendo muy presente su perfil de toxicidad [5, D, 58,6%].

La talidomida es un derivado sintético del ácido glutámico que se recetó por primera vez en el año 1956 para tratar la ansiedad, el insomnio y en especial para el tratamiento de las nauseas matutinas durante la gestación. A principio de los años 60, tuvo que retirarse del mercado, al advertir que producía importantes eventos adversos, especialmente una polineuropatía en los pacientes tratados de forma crónica y sobre todo graves malformaciones fetales (focomelia).

Posteriormente, su utilización fue muy restrictiva para casos refractarios de varias enfermedades inmunológicas, como el lupus cutáneo crónico, la enfermedad de Behçet o la enfermedad de injerto contra huésped349-353. En el año 1998, la FDA aprobó la talidomida para el tratamiento del eritema nodoso de la lepra.

Estudios experimentales posteriores proporcionaron una explicación científica de la utilidad de este fármaco. La talidomida produce una inhibición de la síntesis del TNF354 y de varias citoquinas proinflamatorias, como la IL-12. Además, posee un efecto inmunomodulador actuando sobre la coestimulación, especialmente sobre los linfocitos T-CD8+355, tiene propiedades antiangiogénicas356, y es capaz de producir un bloqueo de la activación de NF-Κb357.

Los estudios publicados sobre el uso de la talidomida en las EsA son escasos y de calidad baja. Al igual que sucedía con el pamidronato, no hay estudios randomizados placebo control o comparativos con otras drogas lo que hace que sea muy difícil evaluar su utilidad y eficacia en las EsA. En concreto existen 5 estudios publicados (abiertos358, 359 y series de casos360, 361), que analizan un total de 56 pacientes con enfermedades activas y graves (casi 100% EA), refractarias a las terapias habituales. También debemos señalar la alta frecuencia de eventos adversos aparecidos (muchos dosis dependientes) que provocaron un buen número de abandonos además de dificultades para ajustar las dosis. Al suspender la medicación bastantes pacientes experimentaron un brote de su enfermedad (ver tabla 44).

En cuanto a la eficacia, se ha visto que la talidomida puede ser útil a la hora de controlar los síntomas axiales y algunos parámetros de laboratorio, pero dada la baja calidad de estos estudios, se precisa más investigación en este terreno para evaluar la eficacia del fármaco en estos pacientes.

Para más información sobre el uso de la talidomida en la EA pueden ver el anexo 9.

La monitorización de la talidomida y los principales eventos adversos se muestran en la tabla 45.