Fármacos (eficacia y seguridad)

A continuación se muestran los datos referentes a la eficacia y seguridad de los distintos fármacos utilizados en el tratamiento de las espondiloartritis, así como en la monitorización de los mismos.

Analgésicos

Recomendación 49. Los analgésicos como el paracetamol o los opiáceos pueden ofrecerse a pacientes con EsA que no consiguen controlar el dolor con los AINEs, o si estos últimos están contraindicados o son mal tolerados [5, D, 87, 1%].

La eficacia del paracetamol y de otros analgésicos no ha sido lo suficientemente probada hasta el momento en pacientes con EsA. Pero, por otro lado, es bien conocida su eficacia en el tratamiento del dolor en otros trastornos musculoesqueléticos y su buen perfil de seguridad163, 164, por lo que se puede extrapolar al ámbito de las EsA la experiencia en otros campos.

Antiinflamatorios no esteroideos

Recomendación 50. Los AINE se recomiendan (si no existe contraindicación) como tratamiento de primera línea para el control del dolor, la rigidez y mejorar la función en pacientes con EsA [1b, A 94,3%]. Antes de considerar un AINE como ineficaz este debe haberse administrado durante al menos 2-4 semanas a las dosis máximas recomendadas o toleradas [4, C, 94,3%].

El manejo de las EsA estuvo muy limitado hasta el uso de los AINE. Estos han supuesto el principal pilar terapéutico desde 1950. Posteriormente, han ido apareciendo distintas moléculas que han intentado mantener la misma eficacia disminuyendo el número de los eventos adversos de estos fármacos.

Los AINE producen un rápido alivio del dolor tanto axial como periférico, así como de la rigidez165-169, tanto que este hecho forma parte de los Criterios de Clasificación de Amor13, y de los de Berlín39. Por otro lado, también han demostrado su eficacia en la mejora de la función y calidad de vida170.

No obstante, la respuesta a AINE varía entre pacientes y se estima que hasta un cuarto de ellos pueden no responder. De hecho, la falta de respuesta en los primeros dos años se considera un factor de mal pronóstico100.

Antes de considerar un AINE como ineficaz para el tratamiento de las EsA, este ha de ser pautado a dosis plenas o máximas toleradas, y en casos graves incluso a dosis supra-máximas.

Se pueden encontrar diferencias de eficacia dependiendo de:

La localización de la enfermedad

La afectación axial y las entesitis responden mejor que la artritis periférica.

El AINE utilizado

En la clínica, pero sin que exista una clara demostración experimental, existe una respuesta idiosincrática a los AINE, de tal manera que cada paciente responde mejor a un AINE que a otros. Los más utilizados son la indometacina, diclofenaco y los inhibidores selectivos de la Cox-2, entre otros.

La adecuación a las fases del dolor

Puesto que la mayoría de los pacientes tiene dolor nocturno, se debería recomendar un AINE de acción prolongada al acostarse, aunque es frecuente que el paciente precise una dosis adicional por la mañana de un AINE de vida media corta171.

Por otro lado, existe evidencia de las posibles ventajas en cuanto al daño estructural de la administración continua frente a demnada de los AINE (ver anexo 2 y anexo 3). En un estudio animal experimental, el tratamiento continuo con AINE inhibió la formación ósea172. Además, se ha visto que previene la formación heterotópica de hueso tras artroplastia de cadera en humanos173. Un ensayo clínico demostró que el tratamiento continuo disminuye la progresión radiológica sin claro aumento de la toxicidad con respecto al tratamiento a demanda73. No obstante a nivel individual, es importante evaluar los riesgos añadidos, principalmente digestivos y cardiovasculares174, y en la práctica clínica es frecuente restringir el uso continuo a la fase activa de la enfermedad.

Finalmente, en cuanto a su perfil de seguridad, los AINE aumentan el riesgo de sangrado digestivo, que es dosis dependiente, y que puede reducirse con el uso de gastroprotectores. También se han asociado a toxicidad cardiovascular, renal y hepática, entre otros. En la tabla 37 se enumeran las recomendaciones propuestas en el documento de consenso de la SER y el Colegio Mexicano de Reumatología sobre el uso de AINE174.

Glucocorticoides

Recomendación 51. En las EsA se recomiendan las infiltraciones de GC locales en pacientes refractarios a AINE [1c, A, 90%]. Sólo en situaciones excepcionales con gran componente inflamatorio se recomienda el uso de GC sistémicos [2c, B, 90%].

El empleo de los GC en las EsA es bastante limitado en la actualidad. Se utilizan como opción complementaria a los AINE, sobre todo en formas con afectación periférica (articuar o entesítica). Además, pueden ofrecer una opción de tratamiento para aquellos pacientes con intolerancia o que sean refractarios a los AINE.

En la práctica clínica diaria, los GC orales parecen menos eficaces en las EsA que en otras enfermedades como la AR. Sin embargo, no hay evidencia científica concluyente al respecto.

Administrados de forma local en sacroiliacas (tanto intra como periarticularmente) e incluso en articulaciones facetarias, los glucocorticoides han demostrado persistencia de la respuesta de al menos dos meses, e incluso su eficacia puede durar más, por lo que en casos seleccionados pueden ser utilizados175 - 178.

En la coxitis sintomática con inadecuada respuesta a AINE o GC orales, la infiltración de GC bajo control de imagen (ECO o TAC) puede producir mejoría 3, 179.

Por otro lado, en articulaciones periféricas también presentan cierta eficacia, aunque avalada por sólo un pequeño estudio en en oligoartritis indiferenciadas180, si bien se puede extrapolar la eficacia de otras formas de artritis periférica.

Actualmente no existe evidencia científica de calidad sobre el uso de GC locales en las entesitis, pero la experiencia clínica avala su utilidad 181, 182, siempre teniendo en cuenta los potenciales efectos adversos, como las roturas tendinosas. Por otro lado, además, las infiltraciones locales con GC en la bursitis retrocalcánea que aparece en la mayoría de los casos de entesitis aquílea), también mejoran la entesitis aquílea92, 183.

La administración parenteral de los GC, sobre todo en forma de pulsos de metilprednisolona, puede ser útil en fases agudas de las EsA 184-188, aunque se observan frecuentes recaídas tras la suspensión de los mismos, lo que obliga a usar otras opciones terapéuticas de manera concomitante.

En cuanto a la seguridad de estos fármacos, es necesario recordar que muchos de los efectos secundarios de los GC sistémicos son dosis y tiempo dependientes. En la tabla 38 mostramos los eventos adversos de los GC descritos en pacientes con enfermedades reumáticas que recoge el documento consenso de EULAR sobre el uso de GC sistémicos189.

Las recomendaciones propuestas en el citado documento en cuanto al uso y monitorización de los GC sistémicos son las siguientes (tabla 39):

Para más información consulten el capítulo "Otros tratamientos".

Fármacos modificadores de la enfermedad

Recomendación 52. Se recomienda valorar el uso de los FAME en pacientes con EsA refractarios a AINE [1a, A, 84,3%].

Muchos pacientes con EsA presentan una enfermedad leve y responden adecuadamente a los AINE. Sin embargo, otros pacientes presentan signos de mal pronóstico o refractariedad a los AINE. En este grupo, puede ser preciso instaurar tratamiento con FAME.

Las dosis utilizadas, contraindicaciones, principales eventos adversos en las EsA y los nombres comerciales de estos fármacos se muestran en la tabla 40. La monitorización de los mismos se muestra en la tabla 41. Para mayor información sobre los FAME en las distintas enfermedades consulten sus capítulos específicos, así como el anexo 4, anexo 5, anexo 6 y anexo 7.

Sulfasalazina

Recomendación 53. No se recomienda el uso rutinario de la SSZ en las EsA para el tratamiento de los síntomas axiales [1a, A, 85,7%], pero sí en casos de afectación periférica [1a, A, 85,7%] y otras manifestaciones extraarticulares como la uveítis [2c, B, 85,7%] y la EII [1a, A, 85,7%].

La sulfasalazina (SSZ) es uno de los FAME que más se ha estudiado en las EsA 182, 190-199. En general, la SSZ (a dosis de 2-3 gr/día) produce una mejoría en parámetros clínicos, de laboratorio y de capacidad funcional, sobre todo en pacientes con artritis periférica y menor duración de la enfermedad, sin que exista evidencia clara en los síntomas axiales.

Tradicionalmente la SZZ se ha estudiado en el contexto de la EA. Un reciente meta-análisis 191 ha puesto de manifiesto que la eficacia de la SSZ (a dosis de 2-3 gr/día) en la EA no es superior al placebo en el control de los síntomas axiales, función y entesitis. Pero este meta-análisis también sugiere (tras el análisis de subgrupos), la posibilidad de beneficio en formas precoces y en aquellos con afectación periférica concomitante.

Además existen otros datos que ponen de manifiesto que en los pacientes con EA, la SSZ a dosis estándar resulta más eficaz que el placebo en el tratamiento de la artritis periférica pero no en la afectación axial de los mismos192, ni entesitis191.

Por otro lado, en relación con las formas precoces, se ha publicado un gran ensayo clínico multicéntrico placebo-control190, en pacientes con enfermedad de corta evolución (ESI y EA precoz), en el que se observa que, aunque en un primer análisis no se encontraron diferencias significativas entre grupos a los 6 meses, cuando se analizaron subgrupos en función de la presencia o ausencia de artritis periférica al inicio del estudio, los pacientes con lumbalgia inflamatoria sin artritis periférica tratados con SSZ habían mejorado significativamente en BASDAI, en comparación con aquellos tratados con placebo. Estos estudios vuelven a aportar evidencia sobre el posible beneficio de la SZZ en las formas axiales precoces de las EsA.

En otras formas de EsA como la Aps, la SSZ se ha mostrado eficaz tanto clínica como analíticamente en pacientes con artritis periférica y dactilitis, aunque la magnitud del efecto en estos estudios es modesta77, 120, 195, 200-203. Sin embargo, no se ha visto efecto beneficioso en las formas axiales192, ni en la entesitis77, 181, 204. Tampoco está del todo claro su papel en la progresión radiológica de la Aps120.

En formas crónicas y/o refractarias de Are, también se ha mostrado como un fármaco que puede ser eficaz en el tratamiento de las mismas (en formas periféricas)192, 195, 205-210.

La SSZ también puede ser beneficiosa en las manifestaciones extraarticulares de las ESA como en las uveítis anteriores agudas 211-213 y en la EII 214, 215.

En cuanto a la seguridad y monitorización de la SSZ (tablas 40 y 41), debemos señalar que la SSZ es un fármaco seguro en general. La mayoría de los eventos adversos se presentan en os primeros meses de tratamiento y su incidencia desciende con la utilización continuada, revirtiendo tras su suspensión. Los más frecuentes (cefalea, vértigo y trastornos gastrointestinales) generalmente son leves y no requieren suspensión del fármaco 216-219. Se han notificado casos muy aislados de trastornos graves como el Síndrome de DRESS 220-227.

Finalmente, reseñaremos que no hay evidencia sostenible de que la población española sea más susceptible a desarrollar eventos adversos a la SSZ228.

Metotrexato

El metotrexato (MTX) es un FAME muy usado y eficaz en la AR. Dentro de las EsA es muy utilizado en el tratamiento de la Aps, pero menos en la EA y otras EsA. Hasta la fecha no existe evidencia suficiente para demostrar la eficacia del MTX en la EA, ESI y Are, y aunque la evidencia publicada no es muy extensa, el MTX sí que se ha mostrado eficaz en la Aps.

En la EA existe una revisión sistemática229, que incluye 3 ensayos clínicos randomizados230-232, en la que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en 116 pacientes a favor del MTX (7,5-10 mg/semana) en:

• la función física, dolor, movilidad espinal, dolor e inflamación articular, entesitis, progresión radiológica, VGP y VGM
• al compararlo con el placebo o el naproxeno.

Sólo un estudio232 mostró eficacia (RR 3,18, IC 95% 1,03-9,79) en un índice compuesto de mejoría en al menos 5 de las áreas siguientes (gravedad de la rigidez matutina, estado general, BASDAI, BASFI, HAQ-S, VGP y VGM). En pequeños estudios no controlados se objetivó la eficacia del MTX sobre la actividad de la enfermedad a dosis de 7,5 mg/semana233, mejoría de la VSG y artritis periférica a dosis de MTX de 12,5 mg/semana234, calidad de vida, función física y parámetros analíticos (MTX a dosis de 7,5-10 mg/semana)235. Dos pequeños estudios abiertos también han demostrado beneficios con dosis de MTX entre 7,5 y 15 mg/semana236, 237.

En la actualidad no existen ensayos clínicos randomizados que evalúen la eficacia del MTX en las ESI o EA de inicio reciente. Existe un caso publicado con respuesta aceptable al MTX (10 mg/semana) en una paciente con monoartritis de rodilla, tendinitis aquílea, fascitis plantar y sacroilitis unilateral con una panarteritis nodosa asociada238.

En la Aps el MTX es un FAME muy utilizado239. Su eficacia (a dosis entre 7,5-15 mg/semana) para el control de la artritis y parámetros de laboratorio se ha visto demostrada en distintos artículos119, 240-242. Sin embargo, aunque no parecía muy claro su efecto en la progresión radiológica de la enfermedad119, un estudio reciente sugiere que en pacientes con Aps actualmente ulilizamos más dosis de MTX, en pacientes con menor evolución y daño radiológico, con lo que parece que la magnitud del efecto es mayor (en comparación con décadas anteriores) y que sí parece haber menor progresión radiológica243. No disponemos de evidencia clara sobre su uso en la afectación axial. Tampoco en relación con la dactilitis y entesitis pero la experiencia médica avala su valoración para el tratamiento de las mismas.

En la Are existen series de casos aislados publicados que muestran su eficacia en estos pacientes244, 245.

En relación con las manifestaciones extrarticulares en las uveítis anteriores agudas, se ha observado un descenso significativo del número de brotes tras un año de tratamiento con MTX246. Además, el MTX puede ser eficaz en el tratamiento de la uveítis crónica asociada a la EsA247, 248. De la misma manera, el MTX también es efectivo en la EII249, 250.

En relación con la seguridad y monitorización del MTX (tablas 40 y 41), señalamos que este es un FAME muy conocido en el ámbito de la reumatología. La mayoría de los eventos adversos del MTX, a las dosis comúnmente utilizadas como los trastornos gastrointestinales, mucocutáneos ó neurológicos, no son graves, al igual que las infecciones asociadas al MTX251-254. Los más relevantes son la toxicidad pulmonar, hepática y hematológica255-258. Algunos de estos efectos (estomatitis, náuseas, mielosupresión) son dosis-dependientes y pueden prevenirse mediante tratamiento con folatos259. Sin embargo, los folatos no previenen la toxicidad pulmonar ni hepática260. Por otro lado no se ha demostrado que el MTX sea más tóxico en pacientes con Aps que en pacientes con AR261.

Leflunomida

Recomendación 55. Se recomienda valorar individualmente el uso de la LEF en pacientes con EA, ESI y Are (sobre todo en las formas periféricas y entesitis) y manifestaciones extraarticulares refractarias a todas las terapias disponibles de eficacia demostrada [5, D, 77,1%], y valorar como uso rutinario en la Aps para la artritis periférica y dactilitis [1b, A, 77,1%] y entesitis [5, D, 77,1%].

La Leflunomida (LEF) es otro FAME de reconocida eficacia y extenso uso en la AR. Sin embargo, son escasos los ensayos clínicos realizados en las EsA. En general, no está claro su posible papel en la EA, no disponemos de evidencia en las ESI ni Are, pero sí se ha mostrado eficaz en la Aps.

En la EA sólo hay publicado un ensayo clínico randomizado placebo-control262, en el que la LEF a dosis de 20 mg/día no mostró diferencias estadísticamente significativas en el ASAS20, dolor, BASG, BASDAI, BASFI, BASMI, o PCR, sí en la VSG. En otro estudio abierto263, la LEF (20 mg/día) se mostró eficaz para la artritis periférica, pero no para controlar los síntomas axiales.

Actualmente no existen estudios con este fármaco en las ESI264.

En la Aps, en un ensayo clínico randomizado placebo-control265, la LEF a dosis de 20 mg/día demostró ser más eficaz en relación al PsACR (y sus componentes de forma individual), la dactilitis266 y el ASAS20 modificado. Varios estudios de cohortes y series de casos han observado que la LEF (a dosis de 10-30 mg/día) es eficaz en la afectación periférica (NAD, NAT, dolor) 267-269. Sin embargo, actualmente no hay datos que indiquen beneficio en la enfermedad axial en estos pacientes270. No disponemos de evidencia clara sobre su uso en las entesitis.

Al igual que en las ESI, no disponemos de datos suficientes referentes a la eficacia de la LEF en las Are ni en algunas manifestaciones extraarticulates como las las uveítis. Por otro lado, datos preliminares apuntan a que este fármaco como inmunosupresor de segunda línea puede ser eficaz en la enfermedad de Crohn271, pero no hay evidencia suficiente en el caso de la colitis ulcerosa.

Finalmente, en cuanto a la seguridad y monitorización de la LEF (tablas 40 y 41), los eventos adversos más frecuentes de la LEF son los gastrointestinales (diarrea, náuseas y dolor abdominal) y los del aparato respiratorio (infección de vías aéreas superiores y bronquitis)272-275. Sin embargo, en general estos son leves, no son dosis dependientes, y no obligan a la suspensión del tratamiento. Se han descrito elevaciones transitorias de transaminasas en pequeños porcentajes de pacientes tratados con LEF276, que en su mayoría son elevaciones que no superan en dos veces el valor máximo normal y que tienden a remitir con el tratamiento prolongado. No son frecuentes los casos de eventos adversos graves.

Ciclosporina A

Recomendación 56. Se recomienda valorar individualmente el uso de la CsA en pacientes con EA, ESI y Are (sobre todo en las formas periféricas y entesitis), refractarios a todas las terapias de eficacia demostrada disponibles [5, D, 55,7%], y valorar su uso en las manifestaciones exraarticulares [2b, B] y en la Aps para la artritis periférica y dactilitis [2b, B, 55,7%], y entesitis [5, D, 55,7%].

La Ciclosporina A (CsA) en el ámbito de las EsA no es uno de los fármacos más utilizados; además, se dispone actualmente de escasa evidencia, sobre todo en algunas enfermedades.

En la EA sólo existe un caso publicado277 en el que un paciente fue tratado para su poliartrits con terapia combinada, CsA y AZA con éxito.

Tampoco existe evidencia relacionada con pacientes con ESI.

Por otro lado, en la Aps, aunque no hay ensayos clínicos placebo-control con la CsA, existen publicados varios estudios comparativos con otros FAME. Al margen de uno con graves problemas metodológicos278, en uno de estos estudios se objetivó que la CsA (3-5 mg/kg/día) se mostró igual de eficaz que el MTX (7,5-15 mg/sem) en el control de la artritis y psoriasis a los 6 y 12 meses279. En otro estudio280, la CsA (3 mg/kg/día) fue superior a la SSZ y terapia sintomática (AINE, GC, analgésicos) para la artritis y dactilitis, pero tanto la CsA como SSZ no fueron superiores a la terapia sintomática en la clínica axial. Destacamos un ensayo clínico en el que se ha visto que la combinación de CsA y MTX durante 1 año, en comparación con el MTX sólo produjo mayor mejoría en los parámetros inflamatorios (NAT, PCR, PASI y sinovitis objetivada por ECO)281. Debemos señalar que un estudio puso de manifiesto que la CsA puede controlar la progresión radiológica en el 60% de los pacientes. En un pequeño estudio abierto, la CsA (dosis 3,5-5 mg/kg/día) se mostró eficaz tanto a nivel cutáneo como articular, aunque no estuvo exento de los eventos adversos propios de este fármaco282. Recientemente, en un estudio la combinación de etanercept con CsA obtuvo una buena respuesta en relación a la clínica articular pero no en la piel283. No disponemos de evidencia clara sobre su uso en las entesitis de los pacientes con Aps.

En las Are existen casos aislados de pacientes que se beneficiaron del uso de CsA284, 285.

En relación con las manifestaciones extraarticulares, existe evidencia de eficacia en las uveítis286 y en la EII hay buenos resultados para inducir la remisión en casos graves, pero no está muy clara la eficacia del fármaco en mantenimiento de la misma287-289.

Por otro lado, en relación a su seguridad y monitorización (tablas 40 y 41), los eventos adversos más frecuentes (junto con la HTA y la nefrotoxicidad), son los gastrointestinales, hipertricosis, hipertrofia gingival, parestesias y temblor. Suelen ser dosis-dependientes y reversibles al disminuir la dosis del fármaco290, 291. Los más relevantes, graves y que suelen limitar su uso (además de ser frecuentes) son la HTA y la toxicidad renal (insuficiencia renal aguda, crónica disfunción tubular292-295). Ambas suelen ser reversibles con la disminución de la dosis o interrupción del tratamiento296. La enfermedad renal crónica con cambios estructurales irreversibles es rara, y se suele presentar con niveles séricos de CsA elevados y factores de riesgo asociados: uso concomitante de fármacos nefrotóxicos, nefropatía previa, edad avanzada, DM y HTA297, 298.

Otros FAME

Recomendación 57. Se recomienda valorar individualmente el uso de AZA, sales de oro, ciclofosfamida y D-penicilamida siempre que no exista posibilidad de otros tratamientos o exista fracaso al resto de terapias disponibles y el paciente con EsA esté clínicamente activo y se considere que el potencial beneficio puede superar a los posibles eventos adversos [5, D, 48,5%].

La AZA se ha descrito en dos estudios en la EA. En un estudio randomizado de baja calidad, se comparó la AZA (dosis de 100-150 mg/día) con la SSZ (2-3 gr/día). Muchos de los pacientes con AZA no la toleraron; de los que sí, el 67% alcanzaron una respuesta del 25% en el BASDAI299. Existe un caso publicado de respuesta a la AZA intravenosa300. No hay evidencia en ESI, y es muy escasa en la Aps y Are301, 302. No existe evidencia suficiente sobre su uso en las uveítis de pacientes con EsA, y su eficacia ha sido demostrada en la EII303.

Siguiendo con las sales de oro, en la EA existe una serie de casos con sales de oro orales en los que no se vio eficacia304, y en la Aps se han publicado tanto ensayos clínicos305, 306 como otro tipo de estudios 118, 307-310 que han puesto de manifiesto que las sales de oro tanto orales como parenterales pueden tener un efecto beneficioso, aunque parece menor que el MTX311. Sin embargo, en dos meta-análisis312, 313 recientes encuentran resultados opuestos en relación a su efectividad. Esto es debido a diferencias metodológicas. Por otro lado, hasta la fecha no se ha demostrado que las sales de oro empeoren las lesiones psoriásicas más que otros fármacos.

No se dispone de información suficiente en las otras EsA, ni en las manifestaciones extraarticulares.

La D-penicilamida se ha utilizado en la EA con resultados dispares. Un ensayo clínico randomizado314, y en varias series de casos315, 316 no encontraron beneficio mientras que en un estudio abierto se objetivaron mejorías tanto en la afectación periférica como axial317. En la Aps se dispone de pocos datos, sólo una serie de casos donde la mejoría alcanzada no fue estadísticamente significativa318. No se dispone de información suficiente en las otras entidades.

En relación con la ciclofosfamida, se ha visto en un estudio abierto en la EA que a dosis de 200 mg/2 días intravenosa durante 3 meses y posteriormente a dosis de 100 mg/día vía oral produce una mejoría en la artritis periférica y VSG319. Resultados similares se han publicado en otros estudios320, 321. Además puede ser eficaz en pacientes con enfermedad de Crohn322, 323. Finalmente, hasta el momento no se dispone de información suficiente en otras EsA. Para más información pueden consultar anexo 7.

Por último, es necesario señalar que los de los fármacos antipalúdicos casi no se dispone información en la EA324, ESI y Are. En la Aps debemos señalar que un estudio prospectivo en el que se comparó la cloroquina con otros FAME en pacientes con Aps y psoriasis cutánea, se observó una mejoría similar en los distintos grupos de fármacos en cuanto a la afectación articular, con pocos casos en general leves de exacerbación de la psoriasis cutánea, sugiriendo que este tipo de toxicidad es menor que lo previamente supuesto325. En la uveítis hay casos aislados que han mostrado su eficacia326, sin que exista información suficiente para el tratamiento de la EII.

Pueden consultar las tablas 40 y 41 para informarse sobre la seguridad y monitorización de estos fármacos.