XI.H.2. Prevención de los episodios agudos de inflamación

XI.H.2.1. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y esteroides

Los AINE son fármacos con indicación para el tratamiento de los signos y síntomas de la inflamación. En la Nota Informativa 2006/07 la AEMPS afirma que: “los AINE se deben utilizar a las dosis eficaces más bajas posibles y durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas de acuerdo con el objetivo terapéutico establecido” (445). Asimismo, en la Nota Informativa 2006/10, insiste en que: “los AINE son medicamentos con un valor relevante para el alivio sintomático de los pacientes, y en particular de aquellos con procesos reumatológicos inflamatorios crónicos” (446). En ambos documentos consta que “la prescripción de AINE debe seguir realizándose sobre la base de los perfiles globales de seguridad de cada uno de los medicamentos, de acuerdo con la información proporcionada en las Fichas Técnicas, y en función de los factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de cada paciente”.

A pesar de estos pronunciamientos oficiales, no es infrecuente que las recomendaciones de expertos consideren a los AINE como fármacos para la prevención de episodios agudos de gota (149). Sin embargo, estas recomendaciones no tienen en cuenta algunos hechos importantes como los siguientes: 1) las particularidades de los documentos públicos de las Agencias Nacionales de Medicamentos; 2) la prevención incluye mayoritariamente a pacientes asintomáticos, con frecuente comorbilidad o factores de riesgo cardiovascular; 3) el tratamiento de prevención es prolongado (al menos 6 meses); y 4) se desconocen, por falta de evidencia, las dosis mínimas eficaces para cada uno de los AINE.

En término generales, estas  consideraciones también son aplicables a los corticosteroides. Puesto que, según  Ficha Técnica,  la prednisona está indicada en “Procesos reumáticos articulares y musculares agudos y crónicos”, la utilización de estos compuestos sólo podría estar justificada en los episodios agudos de inflamación o en “Poliartritis crónicas: fases inflamatorias altamente activas y formas especiales, ej. formas que toman un curso rápidamente destructivo y/o presentan manifestaciones viscerales” (447).

XI.H.2.2. Inhibidores de IL-1: Anakinra, Canakinumab y Rilonacept

Se han comunicado casos aislados de efecto ahorrador de corticosteroides en pacientes con inflamación persistente o tofos tratados con dosis variables de anakinra, principalmente  en pautas de 100 mg s.c. administrados diariamente o cada 3 días (448, 449). Se dispone de pocos datos sobre la obtención de resultados aceptables con una  pauta fija de anakinra (100 mg cada 7 días y dosis opcionales de rescate durante 3 meses) en pacientes con episodios de inflamación aguda reiterada y elevados requerimientos de corticosteroides (450).

Los resultados de dos ensayos de evaluación de  la utilidad de canakinumab  (150 mg en dosis única) para la prevención de episodios agudos de inflamación (441, 442), han mostrado retrasos en el tiempo hasta la aparición de un nuevo episodio y en el riesgo de un nuevo episodio del 55%-68% y del 73%-54%, respectivamente.

Rilonacept ha sido evaluado en dos ensayos clínicos con indicación para la prevención de episodios de inflamación aguda en pacientes que inician tratamiento reductor de la uricemia (451, 452), comparando dosis de 80 y 160 mg s.c. cada semana con placebo durante un periodo de 16 semanas. En ambos ensayos se observó una reducción del 80%, tanto en el número de episodios de inflamación aguda por paciente –objetivo primario-, como en el de episodios reiterados y días con manifestaciones inflamatorias –objetivos secundarios- con la dosis de 160 mg.

 

XI.H.2.3. Reducción de la uricemia 

Otros fármacos como el losartán, el fenofibrato, la atorvastatina o la leflunomida aprobados con otras indicaciones tienen un discreto efecto reductor de la uricemia.

XI.H.2.3.1. Rasburicasa
Recomendación 67: La rasburicasa puede ser una alternativa para uso en condición diferente a la autorizada en pacientes con fracaso o intolerancia a todos los compuestos reductores de la uricemia aprobados. Podría solicitarse el uso de pegloticasa como medicamento no autorizado en España (NE 4; GR C; GA 78%).

 

Rasburicasa (Fasturtec®) es una uricasa, una enzima recombinante urato-oxidasa obtenida a partir de una cepa de Saccharomyces cerevisiae genéticamente modificada, autorizada por la EMA y la AEMPS (453) para el tratamiento y la prevención del síndrome de lisis tumoral en dosis de 0,20 mg/kg/día en infusión IV durante >30 min. Su vida media es de unas 20 horas. La prescripción de uricasa -cualquiera de ellas- está contraindicada en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (GPDH) o catalasa por riesgo de inducir una crisis de anemia hemolítica. Por consiguiente, antes de su administración debe realizarse una determinación de GPDH. La uricasa presenta actividad ex vivo, por lo que las muestras para evaluar su efecto sobre la uricemia deben refrigerarse tras su obtención y durante su manipulación (453).

En algunos casos aislados se ha empleado en uso diferente del autorizado, tanto en España como en Europa, aunque sólo se ha publicado una serie de 10 pacientes, con comparación de dos regímenes de 5 dosis, diarias o mensuales, y resultado desigual (454). Entre las limitaciones para su empleo hay que tener en cuenta una reducida vida media y la aparición de anticuerpos anti-rasburicasa con la administración reiterada.

 

XI.H.2.3.2. Pegloticasa

Pegloticasa (Krystexxa®) fue aprobada por la FDA (455) para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota crónica refractaria a terapia convencional, en dosis de 8 mg cada 2 semanas por vía IV. En Enero de 2013la EMA aprobó una autorización para la  comercialización en Europa de pegloticasa, con la siguiente indicación aprobada: tratamiento de la gota tofácea crónica incapacitante grave en adultos que pueden también presentar afectación articular erosiva y en los que no se ha normalizado el nivel sérico de ácido úrico con inhibidores de la xantina oxidasa a la dosis máxima clínicamente apropiada o para aquellos en los que estos medicamentos están contraindicados. Así mismo, propone que la decisión de administrar se basará en una evaluación continua de los riesgos y beneficios en cada paciente de forma individualizada. El tratamiento se debe administrar bajo supervisión y vigilancia de un médico especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la gota crónica grave resistente a tratamiento (http://www.ema.europa/eu).

Este compuesto es una urato-oxidasa tetramérica quasi-porcina obtenida por recombinación (contiene algunos residuos de mono babuino). La conjugación con 9 cadenas de polietilenglicol por subunidad reduce la inmunogenicidad frente a la uricasa y aumenta su semivida en plasma (456).

En los dos ensayos clínicos en fase III realizados con la dosis registrada de pegloticasa en pacientes refractarios a tratamiento convencional (378), se obtuvo control de la uricemia a los 3 y 6 meses en el 38% y 47% de los pacientes, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes consistieron en episodios agudos de inflamación (76%) y reacciones infusionales (26%). La pérdida de respuesta y las reacciones infusionales se asociaron a la aparición de anticuerpos anti-pegloticasa; en el 91% de los casos la pérdida de eficacia, precedió a la reacción adversa infusional (378). La presencia de uricemia pre-infusión mayor de 6 mg/dL es un marcador de ausencia de respuesta y riesgo de reacción infusional. Por ello se recomienda comprobar la uricemia previamente a la infusión, evitar la administración concomitante de otros medicamentos reductores de la uricemia y suspender el tratamiento en el caso de observarse uricemia > 6 mg/dL en dos determinaciones consecutivas.

Se ha publicado un estudio abierto a 3 años en el que el perfil y seguridad se mantiene (457). Se contraindica la asociación con fármacos reductor de la uricemia para no enmascarar el riesgo de reacción infusional del mal control de la uricemia.

 

XI.H.2.3.3. Lesinurad

Lesinurad (RDEA594) es el metabolito activo de RDEA604, un inhibidor de transcriptasa inversa con efecto sobre los trasportadores renales de urato (uricosúrico), principalmente hURAT1, que se encuentra actualmente en fase III. Aunque el uso de Lesinurad puede tener cabida como monoterapia en pacientes con intolerancia a otros fármacos, su mayor efectividad se ha observado en ensayos en combinación con allopurinol (458) o febuxostat (429).

 

XI.H.2.3.4. BCX4208

Ulodesin (BCX4208) es un inhibidor de la purina-nucleosido fosforilasa (PNP), cuya mayor efectividad se ha observado en ensayos en fase II en combinación con alopurinol (428). A pesar de que la inhibición de PNP se asocia a una disminución de linfocitos (el déficit de PNP se asocia a inmunodeficiencia combinada severa) en los ensayos realizados no se ha observado incremento del riesgo de infecciones.

 

XI.H.2.3.5. Losartán

Véase tratamientos de combinación.

 

XI.H.2.3.6. Atorvastatina

En los ensayos clínicos realizados para reducir los niveles de colesterol y los eventos de cardiopatía isquémica (459) la atorvastatina (genérico) ha demostrado capacidad para reducir la uricemia en un 10%, aproximadamente. Este efecto parece estar mediado por un aumento de la excreción renal de urato, una propiedad que no poseen otras estatinas (347).

XI.H.2.3.7. Fenofibrato

Véase tratamientos de combinación.

XI.H.2.3.8. Leflunomida

Leflunomida (genérico) es un medicamento aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) y la artritis psoriásica. En un ensayo clínico sobre AR se observó que la uricemia disminuía en los pacientes tratados con leflunomida, mientras que aumentaba en los que recibieron metotrexato (460). A las dosis aprobadas este efecto parece estar relacionado con un incremento de la excreción renal de urato y fosfato (461), presumiblemente mediado por el trasportador renal ABCG2/BCRP (ATP Binding Casette, subfamilia G, tipo 2) (462), un trasportador de urato ubicuo no limitado al tejido renal (463). El efecto porcentual de reducción de la uricemia es similar al observado con losartan o fenofibrato.