XI.C.2. Alergias

Dentro del grupo de fármacos antigotosos, el alopurinol es el compuesto que produce  reacciones de tipo alérgico con mayor frecuencia, lo que complica el manejo de los enfermos de gota debido a que es el tratamiento reductor de la uricemia más empleado.  Se estima que aproximadamente un 2% de los pacientes presenta una reacción de hipersensibilidad a este fármaco. Aunque la mayoría de ellas son reacciones cutáneas exantemáticas leves, se han descrito también formas más graves e incluso algunas con desenlace fatal (368, 369). De hecho, se ha señalado al alopurinol como la primera causa de necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Lyell en Europa (370). Así mismo, se han comunicado casos de síndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) asociados al uso de alopurinol, añadiéndose al exantema fiebre, elevación de reactantes de fase aguda con eosinofilia, alteración de enzimas hepáticas y deterioro de la función renal. Tanto la necrólisis epidérmica tóxica como el síndrome DRESS se encuentran dentro del espectro de reacciones de hipersensibilidad farmacológicas, mediadas por una respuesta inmune de tipo celular (tipo IV de Gell y Coombs) (371, 372) y originan una elevada morbimortalidad.

La hipersensibilidad al alopurinol parece tener un origen idiosincrático, aunque en algunos estudios publicados se ha observado una relación entre la función renal de los pacientes y la incidencia de estas reacciones, con  aparición más frecuente en casos de mala función renal (272), lo que podría obedecer a una excesiva dosificación del fármaco por acumulación de su metabolito activo, el oxipurinol. Esta relación sentó las bases para  recomendar una dosificación de alopurinol según la función renal del paciente, medida por el aclaramiento de creatinina (algoritmo de Hande, tabla 27). Otros factores de riesgo asociados son el sexo femenino, el uso de diuréticos y algunos alelos HLA presentes en determinados grupos étnicos asiáticos (373).

Sin embargo, no existen conclusiones definitivas sobre esta asociación. En un estudio retrospectivo realizado en Méjico (279) no  se observaron diferencias en la incidencia de reacciones alérgicas al alopurinol entre pacientes con prescripción  ajustada a función renal y los que estarían sobre dosificados según el algoritmo de Hande. La principal limitación del estudio es su pequeño tamaño muestral (de 120 pacientes,  sólo 5 presentaron reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el alopurinol, 2 en el primer grupo y 3 en el segundo). Los resultados de estudios posteriores han demostrado que dosis superiores a  las recomendadas en el algoritmo de Hande son seguras y permiten alcanzar el objetivo terapéutico de reducción de la uricemia con mayor frecuencia (278). De hecho, parece que es la dosis de inicio del fármaco (corregida por aclaramiento de creatinina), y no la de mantenimiento, la que se relaciona con la aparición de reacciones de hipersensibilidad (374) (véase tabla 25: Indicaciones).

En pacientes con antecedentes de  reacción de hipersensibilidad al alopurinol algunos autores recomiendan emplear una pauta de desensibilización, empezando con dosis de 50 mcg y aumentando, de forma cautelosa y progresiva, cada 3 días hasta alcanzar los 50-100 mg. Esta pauta se ha mostrado efectiva y segura (375), aunque no está exenta de riesgos y no se recomienda en pacientes con reacciones previas graves. En la actualidad, y dada la presencia de alternativas terapéuticas al alopurinol, parece más sensato optar por un cambio de fármaco que iniciar una terapia de desensibilización. En concreto, en relación con el febuxostat, Chohan (376) ha comunicado recientemente una serie de 13 pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave al alopurinol que fueron tratados con febuxostat: 12 de ellos toleraron el tratamiento mientras que el paciente restante, con un rash exfoliativo previo con alopurinol, presentó una vasculitis leucocitoclástica cutánea al introducir el nuevo fármaco.

Con respecto al resto de fármacos reductores de la uricemia, se han descrito reacciones alérgicas con todos ellos (véase tabla 25: Indicaciones). Con respecto al febuxostat, tanto en estudios controlados como post-comercialización, se han detectado casos de exantema cutáneo (definido como un efecto adverso frecuente, que aparece entre 1:10-1:100 pacientes) y raramente síndrome de Steven-Johnson y reacciones anafilácticas (definidos como los que aparecen ente 1:1.000 y 1; 10.000 pacientes) (377).

Por consiguiente, y como conclusión, es preciso tener en cuenta que, dentro de su rareza, los casos de hipersensibilidad se producen con mayor frecuencia con alopurinol estando relacionados presumiblemente con la dosis de inicio del fármaco y la función renal del paciente. Ante su aparición se recomienda un cambio de tratamiento a febuxostat o benzbromarona, relegando la terapia de desensibilización a situaciones excepcionales.

Tabla 27. Ajuste de dosis de alopurinol según aclaramiento de creatinina (Hande).

Abreviaturas: ml = mililitro; min = minuto; mg = miligramo.