Cambios en el tratamiento

Una vez iniciado cualquier tipo de tratamiento hay que evaluar la respuesta utilizando el DAS28 (ver capítulo III) y monitorizar su toxicidad (ver capítulo VI).

Se recomienda valorar el fracaso terapéutico o la toxicidad, en un plazo máximo de tres meses y, en consecuencia, considerar el cambio de tratamiento. El objetivo del tratamiento debe ser la remisión clínica de la enfermedad [3b, C] o en su defecto, un estado de baja actividad de la enfermedad [1b, A].

El objetivo principal en el tratamiento de la artritis reumatoide debe ser obtener una respuesta satisfactoria (ver capítulo IV 2.1), es decir, la remisión clínica o en su defecto un estado de baja actividad de la enfermedad, especialmente en la enfermedad establecida (Smolen, 2010b; Knevel, 2010). Hasta alcanzar esta meta el tratamiento farmacológico debe ajustarse al menos cada 3 meses.

Independientemente del tratamiento inicial elegido, el paciente debe ser estrechamente monitorizado. Si en el plazo de 3 meses no se obtiene una respuesta satisfactoria o aparece toxicidad relacionada con el/los FME/s empleado/s, se debe valorar la posibilidad de cambiar el tratamiento, añadir un nuevo fármaco o modificar su posología. Es imprescindible que un paciente con AR que no haya respondido a un determinado tratamiento con FME en monoterapia o combinación pueda optar a otros tratamientos de probada eficacia en un plazo de tiempo lo más breve posible.

La utilización estricta de criterios de respuesta objetivos junto con cambios protocolizados en la pauta terapéutica para conseguir unas respuestas objetivas predefinidas mejora el pronóstico clínico y radiológico de la AR a medio plazo (Grigor, 2004).

En caso de respuesta insatisfactoria a MTX, alcanzadas las dosis máximas y asegurada la biodisponibilidad del agente, el panel recomienda utilizar LEF o SSZ o un agente anti-TNF como segundo escalón terapéutico, en terapia de sustitución o en adición al MTX. En caso de toxicidad relevante al MTX que obligue a su suspensión, el panel recomienda utilizar LEF o SSZ o un agente anti-TNF como segundo escalón terapéutico. [5, D]

La eficacia de los agentes anti-TNF infliximab, etanercept, adalimumab, anakinra, abatacept y rituximab ha sido revisada en las (RS 17) . Para los fármacos aprobados con posterioridad al 2007, golimumab, tocilizumab y certolizumab pegol se han utilizado las revisiones Cochrane y los estudios más recientes (Singh JA 2010, Singh JA 2010-b, Ruiz Garcia V 2011), también se han actualizado los datos sobre rituximab con las revisiones realizadas para el consenso de uso de RTX en AR (Martín Mola 2011) y abatacept con una revisión cochrane posterior a 2007 (Maxwell 2009). Las conclusiones de estas revisiones por fármacos son

INFLIXIMAB

• IFX es eficaz comparado con placebo, tanto a corto como a largo plazo en criterios de eficacia ACR 20, 50 y 70 [1b].
• IFX mejora moderada pero significativamente la evolución radiológica de la enfermedad al cabo de 54 semanas [1b].
• No existen diferencias con el placebo en la aparición de acontecimientos adversos graves, expresamente tampoco hay diferencias en la aparición de infecciones graves, tumores o muertes. No obstante, el número total de infecciones si es significativamente mayor en los pacientes tratados con IFX comparados con el placebo [1a].
• No encontramos diferencias claras en las variables de eficacia clínica ACR ni en la evolución radiológica entre las dosis habituales de 3 mg/kg al compararlas con dosis superiores a 6 mg/kg [2b].

ETANERCEPT

• ETN sc. en monoterapia es clínicamente más eficaz que placebo [1b].
• ETN sc. en monoterapia es clínicamente tan eficaz como el MTX a los doce meses de tratamiento [1b].
• ETN sc. + MTX vo. en tratamiento combinado es clínicamente más eficaz que el MTX en monoterapia a corto plazo [1.b].
• ETN sc. + MTX vo. en tratamiento combinado es clínicamente más eficaz que MTX en monoterapia a largo plazo [2.b].
• No está claro que ETN sc. en monoterapia produzca enlentecimiento de la progresión radiológica a 12-24 meses del tratamiento [4].
• En general, ETN es un tratamiento bien tolerado comparado con el MTX en parámetros tales como astenia, cefalea o diarrea [1.b]. El efecto adverso que ocurre con mayor frecuencia, comparado con placebo o MTX, es la reacción en el sitio de inyección.
• Falta evidencia o es contradictoria en cuanto a aumento de infecciones.

ADALIMUMAB

• ADA + MTX es eficaz y seguro en el tratamiento de la AR, tanto de inicio como de larga evolución [1.a].
• ADA 20 mg cada 2 semanas + MTX enlentece la progresión radiológica tras 52 semanas de tratamiento. ADA 40 cada 2 semanas + MTX enlentece la progresión radiológica tras 52 semanas de tratamiento y tras 104 semanas [1.b].
• ADA + otros FMEs distintos a MTX es también eficaz y seguro [2.a].
• ADA en monoterapia es eficaz y seguro en AR y enlentece la progresión radiológica en pacientes con AR de inicio que no han usado previamente MTX. Sin embargo, las diferencias con MTX no son significativas, a menos que ADA se combine con MTX [2.a].

ANAKINRA

• ANK es una alternativa eficaz para el tratamiento a corto plazo de la AR, con un perfil de eficacia discreto y con un perfil de toxicidad aceptable [1.b].
• No queda claro si ANK es eficaz y seguro a largo plazo [3.b].
• ANK + MTX en el tratamiento a corto plazo de la AR es más eficaz clínicamente que el MTX en monoterapia y no es más tóxica [1.b].
• ANK + ETN no es más beneficiosa que la monoterapia de ETN y además incrementa significativamente la incidencia de infecciones graves [2.b].

RITUXIMAB

• RTX + MTX es eficaz y seguro para el tratamiento de la AR con factor reumatoide positivo, en pacientes con respuesta insatisfactoria a FME [2.b].
• El uso del RTX en monoterapia no está avalado por los estudios realizados hasta este momento.
• La dosis más adecuada es de 1.000 mg de RTX en 2 dosis con 15 días de diferencia. Es la que proporciona una mejor respuesta clínica según los criterios ACR, sin incrementar de forma significativa los efectos secundarios [2.b].
• A la dosis recomendada, el RTX retrasa el daño estructural en pacientes sin tratamiento previo con MTX [1.a].
• RTX es eficaz en pacientes con respuesta inadecuada a antagonistas de TNF [1.c]. Su eficacia es menor cuando se utiliza en escalones terapeúticos más tardios [2.a]
• La ausencia de FR y ACPA no descarta la respuesta a RTX. Si se administra a esta población la respuesta terpéutica es inferior a la que se obtiene en los pacientes con FR y/o ACPA positivos [1.c].
• El tratamiento con RTX parece más eficaz si se combina con MTX y otros FME, especialmente leflunomida. [2.b].

ABATACEPT

• ABT + MTX es eficaz y seguro para el tratamiento de la AR [1.b].
• ABT + FME diferentes al MTX también es eficaz y seguro [2.b].
• ABT + MTX es eficaz y seguro para el tratamiento de la AR con respuesta inadecuada a terapia biológica [1.b].

GOLIMUMAB

• GLM + MTX es eficaz y seguro para el tratamiento de la AR en pacientes que no responden a FME [1.a].
• GLM + MTX es eficaz y seguro para el tratamiento de la AR en pacientes que no recibieron tratamiento previo con FME [1.a].
• GLM + MTX es eficaz y seguro en pacientes con respuesta inadecuada a otros anti-TNF [1.a].

TOCILIZUMAB

• TCZ + MTX es eficaz y seguro para el tratamiento de la AR en pacientes que no responden a FME. [1.a].
• TCZ +MTX es eficaz y seguro en pacientes con respuesta inadecuada a otros anti-TNF [1.a].
• TCZ en monoterapia versus FME mejora moderada, pero significativamente, la evolución radiológica de la enfermedad al cabo de 52 semanas [1.b].

CERTOLIZUMAB-PEGOL

• CZP + MTX es eficaz y seguro en el tratamiento de AR de larga evolución. [1.a].
• CZP en monoterapia es eficaz y seguro en el tratamiento de AR de larga evolucion [1.a].
• CZP mejora moderada, pero significativamente, la evolución radiológica de la enfermedad al cabo de 54 semanas [1.b].
• Los eventos adversos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con el CZP que en aquellos tratados con placebo. Se ha observado un aumento en el número de infecciones graves, especialmente tuberculosis [1.a].

Aunque fármacos como la D-penicilamina o el aurotiomalato han demostrado ser de eficacia similar a medio plazo que el MTX y a la SSZ en condiciones de ensayo clínico abierto, aleatorizado, de comparación de estrategias de manejo (van Jaarsveld, 2000), la rapidez de acción de un FME es un valor añadido si se quiere monitorizar estrechamente una respuesta significativa al tratamiento. Por ello, ante el fracaso o intolerancia al MTX, se recomienda utilizar un FME eficaz y de rápida instauración de acción.

En los pacientes en los que las pautas antes descritas no son útiles, por ineficacia, toxicidad u otras causas, se recomienda usar cualquiera de los FMEs, combinaciones u otros agentes biológicos y, si éstos fracasan, probar tratamientos experimentales. [5, D]

La historia natural de la AR es larga y no existe ningún tratamiento que haya demostrado ser curativo en la totalidad de los pacientes. Por ello, con independencia de las recomendaciones expresadas en los puntos anteriores, es admisible introducir las alternativas al tratamiento que han demostrado su eficacia en EC. En la (RS 6) , se ha sintetizado los resultados de los EC realizados hasta el momento que comparan la eficacia de los FMEs no biológicos en monoterapia y en combinación (Tablas 28 y 29) [el nivel de evidencia oscila entre 1a y 2b].

Según las conclusiones de la (RS 8) , realizada para conocer cuál es la eficacia de la combinación de terapias biológicas con fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad distintos a MTX:

• La combinación de IFX con LEF [1.b], AZT [5.d] o CSA [4] y las combinaciones de ADA o ETN con LEF [1.c] pueden ser de una eficacia comparable a las combinaciones que incluyen MTX.
• La combinación de ETN con SSZ es más eficaz que la SSZ pero presenta más eventos adversos [1.c].
• La combinación de ADA o TCZ con FME es más eficaz que el FME, pero puede producir mayor toxicidad [1.b].
• Estas combinaciones pueden estar limitadas por la presencia de considerables efectos adversos, particularmente con infecciones graves. La combinación con LEF, además de infecciones, puede asociarse fuertemente con la aparición de reacciones cutáneas y vasculitis [1.b].

Actualmente no existen datos que permitan decidir cual es la mejor alternativa terapéutica tras el fracaso al primer anti-TNF, si un segundo anti-TNF o pasar a bloquear otra vía patogénica (IL-1, co-estimulación de linfocito T, depleción de linfocitos B CD20 positivos).

Para responder a la cuestión de si debe instaurarse tratamiento con el mismo anti-TNF o con un anti-TNF distinto cuando se produce una recidiva sintomática de una AR, se ha realizado la segunda parte de la (RS 15) . Asimismo esta cuestión ha sido evaluada en las revisiones Cochrane de abatcept, tocilizumab y certolizumab (Singh JA, 2010, Singh JA, 2010-b, Ruiz Garcia V, 2011). Las conclusiones de estas revisiones son:

• En pacientes que han sido tratados previamente con un fármaco biológico, que no están actualmente con dicho tratamiento y presentan una recidiva, no se ha encontrado ningún ECA controlado que pueda dar respuesta a la pregunta planteada, pero en un estudio abierto se muestra que la reinfusión de IFX ante la recidiva de la enfermedad puede ser eficaz y segura [4].
• En pacientes en tratamiento con un fármaco biológico que se considera ineficaz por recidiva de la enfermedad:
  • ABT ha mostrado eficacia en pacientes con respuesta insuficiente a ETN o IFX [1b].
  • ADA puede ser eficaz cuando ha fallado IFX o ETN [3b].
  • IFX puede ser eficaz cuando ha fallado ETN [3b].
  • ETN puede ser eficaz cuando ha fallado IFX [4].
  • ANK no parece eficaz cuando han fallado IFX o ETN [4].

Por otra parte, para conocer si un agente biológico nuevo es eficaz en pacientes con AR que no han respondido a dosis habituales de otro agente biológico, se ha realizado la (RS 16) , que ha sido actualizada (RS 16 bis) con 16 artículos más. En las revisiones se concluye que el cambio entre agentes biológicos es eficaz bajo las siguientes premisas:

• si falló IFX o ETN, el cambio a ABT es eficaz [1b].
• si falló IFX o ETN, el cambio a ADA es eficaz [1b].
• si falló ETN, el cambio a IFX es eficaz [1b].
• si falló IFX, el cambio a ETN es eficaz [1b].
• si falló IFX o ETN, el cambio a ANK no es eficaz [4].
• si falló ADA, el cambio a IFX es eficaz [3b].
• si falló ADA, el cambio a ETN es eficaz [3b].
• si falló anti-TNF el cambio a ABT es eficaz [1b].
• si falló anti-TNF el cambio a GLM es eficaz [1b].
• si falló anti-TNF el cambio a RTX es eficaz [1b].
• si falló anti-TNF el cambio a TZM es eficaz [1b].
• En base a comparaciones indirectas, en pacientes con AR activa y respuesta inadecuada a anti-TNF no hay ningún biológico que haya demostrado ser mejor que otro (ABT, RTX, TCZ) [1b].
• En pacientes con ineficacia a anti-TNF es más efectivo el cambio a RTX que a otro anti-TNF [2a].

Otros agentes biológicos, como el ABT, RTX, GLM, TCZ y CZM-P son alternativas razonables en los pacientes que hayan presentado ausencia de respuesta o toxicidad con uno o más agentes anti-TNF.

Si no se consigue el control de la enfermedad con ninguno de los tratamientos propuestos se pueden explorar tratamientos experimentales (fármacos nuevos o combinaciones nuevas de los ya existentes) con el objetivo de que el paciente no quede nunca sin algún tipo de tratamiento potencialmente modificador de la enfermedad.

Un estudio de comparación indirecta (Salliot, 2011), evaluó datos de 5 ensayos clínicos en pacientes con AR sin respuesta a antiTNF (2 RTX, 1 TCZ, 1 ABT, 1 GLM) utilizando como variable de desenlace ACR 50. Este estudio concluía que RTX es más efectivo que TCZ, y no existen diferencias entre ABT y RTX o TCZ, ni tampoco entre GLM y RTX, TCZ, o ABT.

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