Tratamiento farmacológico de la Artritis Reumatoide de inicio

Se recomienda que todos los pacientes con AR sean tratados con un FME tan pronto como se establezca el diagnóstico clínico de la enfermedad, independientemente del cumplimiento de los criterios de clasificación del ACR. [1a, A]

El tiempo transcurrido desde el comienzo de los síntomas hasta el inicio de un tratamiento con FMEs es una de las pocas variables que el médico puede modificar. Las nuevas recomendaciones EULAR (Smolen, 2010) sobre el manejo de artritis reumatoide, basadas en cinco revisiones sistemáticas indican que el tratamiento con FME debe comenzarse tan pronto como se confirme el diagnóstico de AR. La precocidad en el inicio del tratamiento se asocia con mayor probabilidad de respuesta favorable (Egsmose, 1995; van der Heide, 1996; Tsakonas, 2000; Anderson, 2000; Landewe, 2002; Mottonen, 2002; Genovese, 2002; Choy, 2002). También se ha encontrado cierto efecto dosis respuesta, con mayor eficacia y mejores resultados (reducción de actividad clínica, menor discapacidad, y mejor puntuación radiográfica) en los enfermos tratados con la estrategia que incluyó los FMEs más potentes y más rápidos (van Jaarsveld, 2000a). Tres EC aleatorizados, controlados con placebo y con doble enmascaramiento (Borg, 1988; The HERA study group, 1995; van der Heide A, 1996) han puesto de manifiesto que el tratamiento con un FME, añadido a los antiinflamatorios no esteroideos, es beneficioso en los pacientes con AR de inicio. Un meta-análisis, realizado por Anderson y cols. (Anderson, 2000) sobre 14 EC aleatorizados, controlados y con doble enmascaramiento, que incluían, en conjunto, 1.435 pacientes, concluyó que existía una relación significativa entre la duración de la AR y la probabilidad de respuesta a un FME. Más recientemente, Nell y cols. , mediante un estudio observacional caso-control, han puesto de manifiesto que iniciar el FME durante los 3 primeros meses de la enfermedad reduce el daño radiológico tras 36 meses de seguimiento, comparado con una instauración del FME entre los meses tercero y decimosegundo de evolución de la AR (Nell, 2004). En las recomendaciones EULAR 2010 sobre el manejo de la AR (Smolen, 2010b), basadas en cinco revisiones sistemáticas, se indica que el tratamiento con FME debe comenzarse tan pronto como se confirme el diagnóstico de AR. Un meta-análisis realizado por Finckh y cols (Finckh 2006), que incluía 6 estudios de seguimiento y 6 cohortes, observó una reducción de la progresión radiológica en los pacientes de AR de inicio tratados precozmente con FMEs, comparados con pacientes tratados más tarde, siendo mayor el beneficio en los pacientes con enfermedad más agresiva. Por tanto, todos los pacientes con AR deben iniciar un tratamiento con FMEs tan pronto como sea posible en el curso de su enfermedad.

El tratamiento inicial recomendado en todos los pacientes que no hayan sido tratados anteriormente con ningún FME es el MTX, por su excelente perfil de eficacia y seguridad. [1a, A]

El MTX debe formar parte de la estrategia terapéutica inicial en pacientes con AR activa, ya que ha mostrado ser más eficaz que otros FMEs (Gaujoux-Viala, 2010). En este meta-análisis los resultados fueron comparables para MTX y LFN a las dosis evaluadas de MTX (entre 7.5-15 mg/semana). Las ventajas del MTX frente a otros FMEs con eficacia similar a corto plazo son: un perfil de seguridad extensamente conocido, una administración cómoda y una menor tasa de abandono del tratamiento a medio-largo plazo (De La Mata, 1995; Galindo-Rodriguez, 1999). Por todo ello esta guía lo recomienda como fármaco de elección.

Para la utilización óptima del MTX como agente inductor de remisión en la AR de inicio se recomienda una escalada rápida de la dosis, hasta alcanzar los 20 ó 25 mg semanales, a los 3-4 meses de iniciar el MTX. En caso de refractariedad, se debe asegurar la biodisponibilidad del MTX administrándolo por vía subcutánea. [1a, A]

El MTX continúa siendo la piedra angular del tratamiento farmacológico modificador de enfermedad en la AR de inicio. Una revisión sistemática (Visser 2009) sobre la vía de administración y dosis óptima de MTX, indica que se debe usar una dosis inicial de 15 mg/semana por vía oral, con escalada de 5 mg/mes hasta una dosis 25-30 mg/semana o hasta dosis máxima tolerable, y cambiar a administración subcutánea en el caso de una respuesta insuficiente. Esta revisión se incorporo a las recomendaciones EULAR sobre manejo de AR (Smolen, 2010b). Asimismo, un meta-análisis (Gaujoux-Viala, 2010) evaluó la eficacia en AR de FMEs sintéticos versus placebo u otros FMEs, concluyendo que la monoterapia con MTX es más eficaz sobre los signos, síntomas, discapacidad y daño estructural que otros FMEs no biológicos, aunque los resultados fueron comparables para MTX y LEF a las dosis evaluadas de MTX (entre 7.5-15mg/semana). La biodisponibilidad del MTX tras su administración oral es variable y, por ello, se recomienda utilizar la administración subcutánea antes de concluir que la AR es refractaria a MTX. La revisión sistematica anteriormente citada (Visser 2009), indica que la evidencia de estudios retrospectivos sugiere una mejor eficacia y menor toxicidad gastrointestinal del MTX parenteral versus oral. Por lo tanto el MTX es el FME de elección basándose en su perfil de eficacia y seguridad a menos que este contraindicado.

No obstante, dada la complejidad clínica de la AR, el panel considera que en algunas situaciones clínicas, el tratamiento inicial con fármacos modificadores de enfermedad puede consistir en la utilización de otros fármacos que también han demostrado su capacidad de controlar los síntomas y signos de la enfermedad, así como de retrasar la progresión radiológica. [5, D]

Todos los FME de la Tabla 22 han demostrado ser más eficaces que el placebo. Sin embargo, no existen EC que hayan comparado todas las combinaciones posibles de fármacos en monoterapia o terapia combinada. En la (RS 6) se ha sintetizado la eficacia comparada de los diferentes FMEs en monoterapia y en combinación, actualizando la revisión realizada en la edición anterior de GUIPCAR hasta el año 2006. El resultado de la síntesis de la evidencia se presenta en las tablas de la evidencia 28 a 32.

Según concluye la RS 6, en relación a los tratamientos en monoterapia:

• Los FMEs son eficaces a largo plazo en AR establecida [1a].
• LEF [1b] y CSA [2b] en monoterapia son tan eficaces como MTX.
• LEF es más eficaz clínicamente que SSZ, aunque sin beneficios a nivel radiológico [1b].

Para investigar si existen diferencias significativas en la persistencia de utilización (no abandono) de los diferentes tratamientos con FMEs, especialmente en la AR avanzada, se realizó una revisión sistemática (RS 9) , en la que se han incluyeron 38 estudios (la mayoría estudios observacionales, varios EC y un metaanálisis). Una actualización de esta revisión (RS9 bis) identificó 21 estudios más. Las conclusiones de estas revisiónes han sido:

• Entre los factores que influyen en el tiempo en que se mantiene un mismo FME (persistencia o retención) se encuentran: el reumatólogo, la actividad de la enfermedad al inicio y el número de FMEs previos [1b].
• MTX tiene muy buena persistencia o retención, sobre todo suplementando con ácido fólico y a dosis altas, pero también porque en muchas ocasiones se administra combinado [1b].
• La LEF y los anti-TNF también presentan elevada persistencia [1b].
• El AUR, los antipalúdicos y el ANK destacan por su baja persistencia o retención terapéutica [1b].
• La superviciencia de ABT y TCZ no parece diferir, al menos a corto plazo de la estimada para los anti-TNF [2b].

En la AR de inicio sin marcadores de mal pronóstico (erosiones radiológicas, FR, anticuerpos anti-CCP, ausencia de enfermedad extra-articular, HAQ superior a 1 o elevada carga inflamatoria), es aceptable el uso inicial de otros FMEs con un perfil de menor toxicidad o con una monitorización de efectos secundarios más sencilla, entre los que los antipalúdicos o la SSZ son ejemplos típicos. [5, D]

En la práctica clínica es habitual enfrentarse a una poliartritis crónica, de más de 6 semanas de duración, que cumple criterios de clasificación de AR, pero sin erosiones radiológicas, sin manifestaciones extra-articulares y sin positividad para el FR o los anticuerpos anti-CCP. En estos casos, y cuando no exista una elevada carga inflamatoria y/o funcional), es aceptable utilizar FMEs con menor toxicidad (Felson, 1990) y de monitorización más sencilla.

En la AR de inicio en la que se prevé un curso especialmente incapacitante por las características de la enfermedad, del paciente o de la actividad laboral de éste, puede estar indicada la terapia combinada de inicio con MTX y un agente anti-TNF, con el objetivo de inducir una rápida remisión e intentar retirar el agente anti-TNF y mantener la remisión de la AR con el MTX en monoterapia. [5, D]

En dos revisiones recientes (Kingsley 2010; Kuriva, 2010) se estudia el uso de tratamiento combinado de MTX más antiTNF versus MTX en monoterapia en pacientes con AR precoz activa (menor de 3 años), concluyendo ambas que la terapia combinada de MTX con un agente biológico (IFX, ETA, ADA, ABAT) es más eficaz que monoterapia con MTX. Estos datos no pueden extrapolarse a pacientes con AR establecida.

Según concluye la (RS 6) , en referencia a la utilización de combinaciones en AR de inicio:

• La combinación más utilizada en los estudios de AR de inicio es la de MTX+CSA. Esta combinación es más eficaz que CSA en monoterapia y moderadamente mejor que MTX [1b].
• En AR de inicio, la combinación de CSA+CLQ no parece que aporte beneficios a la monoterapia con CSA [1b].

Existen otras combinaciones que han demostrado su eficacia en AR de inicio y algunas de ellas han sido abordadas en algunas de las revisiones sistemáticas que ayudan a soportar esta guía. En la (RS 10) se ha comparado el tratamiento combinado con FMEs, según pauta COBRA, con el MTX en "escalada rápida" como regímenes inductores de remisión en la AR de reciente comienzo. En la (RS 11) se ha estudiado si la efectividad clínica y radiológica de la combinación anti-TNF+MTX vs MTX en escalada rápida, es lo suficientemente importante como para recomendar anti-TNF+MTX como terapia inicial en la AR de reciente comienzo. El objetivo de la (RS 12) ha sido evaluar la eficacia del tratamiento combinado con FMEs clásicos, mediante una revisión sistemática de los estudios controlados aleatorizados (ECAs), los estudios clínicos aleatorizados (EAs) y los estudios controlados (ECs) que comparen ésta opción terapéutica con la monoterapia en el inicio del tratamiento de la AR. Estas tres revisiones sistemáticas han sido actualizadas en 2011. (RS 10 bis , RS 11 bis , RS 12 bis )

La (RS 10) incluyó sólo un estudio controlado aleatorio que cumplió los criterios de inclusión, y su actualización RS 10 Bis encontró un nuevo estudio. Las conclusiones finales de estas revisiones han sido:

• La pauta COBRA no puede ser comparada con la monoterapia de MTX en "escalada rápida" debido a la ausencia de estudios que contemplen a éste último régimen como una forma de empleo del MTX con entidad propia en el tratamiento de la AR.
• El tratamiento combinado según pauta COBRA es una alternativa para el tratamiento de la AR de reciente comienzo que aporta mejor control clínico y radiológico que la SSZ en monoterapia [1b]. El beneficio observado sólo es significativo mientras se mantiene la prednisolona.
• Las diferencias a largo palzo entre ambos grupos estan relacionadas con la seguridad [2c].

La (RS 11) identificó 5 estudios que reunían los requisitos mínimos. Su actualización RS 11 Bis incluyó 4 nuevos estudios (tres ensayos clínicos y un metaanálisis, que incluía 87 artículos y 48 abstracts a congresos). Las conclusiones son:

• La terapia combinada de IFX o ADA + MTX en pacientes con AR de reciente comienzo muestra un beneficio moderado frente a MTX en escalada rápida respecto de la mejoría en la función física (-0,27 puntos del HAQ entre grupos) y en la prevención del daño radiólogico (-5 puntos en el score de vander Heijde) [1b].
• La terapia biológica combinada con MTX, en comparación con MTX solo, obtiene mayor mejoria clinica y radiológica al menos al año de tratamiento, siendo el efecto de una intensidad moderada [1b].
• En pacientes con MTX naive existe evidencia de una mayor eficacia clínica de la combinación de MTX con (IFX, ADA, ETA, GLM, ABT). También en variables radiológicas a 12 meses la combinación de MTX con (IFX, ADA, ETA, ABT) se ha mostrado superior a monoterapia con MTX [1b].
• En pacientes con respuesta inadecuada a MTX existe evidencia de una mayor eficacia de la combinación de MTX con (IFX, ADA, ETA, GLM, ABT, CZP, TCZ, RTX, ANK) versus monoterapia con MTX. También es mejor la combinación de MTX con (IFX, ADA, ABT, TCZ CZP) versus MTX en variables radiológicas a 12 meses [1b].

• En el metaanalisis identificado en la RS 11 bis (Nam 2009), que sirvió de base a las recomendaciones EULAR para el tratamiento de AR (Smolen, 2010b), se revisa de manera exhaustiva la evidencia disponible hasta ese momento sobre la eficacia y seguridad de los agentes biológicos en pacientes con AR. Se concluye que todos los biológicos actualmente disponibles (IFX, ADA, ETA, GLM, ABT, CZP, TCZ, RTX, ANK) son eficaces en pacientes con fallo a FMEs, con un nivel de evidencia 1b. Asimismo RTX,TCZ, ABT y GLM han demostrado eficacia en pacientes con falllo a antiTNF con un nivel de evidencia 1b. Por último, las combinaciones de fármacos biológicos y MTX son más eficaces que los fármacos biológicos en solitario con un nivel de evidencia 1b.

La (RS 12) incluyó 13 estudios. Su actualización RS 12 bis incluyó 2 estudios más (un metaanalisis y un ensayo clínico no incluido en el metaanalisis). En estas revisiones se concluyó:

• El tratamiento combinado (sin incluir biológicos) en artritis de inicio es más eficaz que la monoterapia [1b].
• La pauta de combinación de FMEs que se ha mostrado más eficaz en el control de la AR de reciente comienzo es una triple terapia que incluye SSZ + MTX asociados a HcQ o a corticoides (pauta COBRA) en "step-down", pero siempre comparados frente a SSZ en monoterapia [1b]. La literatura todavía no deja claro qué pacientes se beneficiarán más de esta alternativa terapéutica, ni si estos regímenes siguen siendo más eficaces frente a una monoterapia de inicio con MTX y no con SSZ.
• Una combinación con un biólogico de inicio (MTX+ IFLX) no aporta mejor control clínico ni radiológico que la pauta "COBRA" a 12 meses [2b].

En la revisión sistemática incluida en la nueva revision 12 bis (Gaujoux–Viala 2009), se identificó un metaanalisis de 19 estudios (Katchamart 2009) que compara la eficacia de FMEs en monoterapia versus terapia combinada de distintos FMEs, concluyendo que en pacientes naive a FMEs el balance eficacia/toxicidad favorece a MTX en monoterapia, y que en pacientes con respuesta inadecuada a FMEs la evidencia no es concluyente, indicando que son necesarios estudios que comparen dosis actuales de MTX con tratamiento combinado con FMEs.

El ADA, el ETN,el IFX y el GLM han sido comparados con el MTX en el control clínico y radiológico de AR de corta evolución, en condiciones de ensayo clínico aleatorizado, doble-ciego (ERA, ASPIRE, PREMIER, GO-Before). Los resultados de estos estudios han demostrado un beneficio marginal de los agentes anti-TNF frente a MTX. EL ABT en combinacion con MTX ha sido comparado con MTX solo en pacientes con AR de corta evolución y factores de mal pronóstico (FR o antiCCP postivos y erosiones), demostrandose eficacia en variables clínicas y radiológicas (Westhovens 2009).

El estudio BeSt, que compara diferentes estrategias de manejo de la AR de inicio, también ha puesto de manifiesto que la combinación de MTX e IFX es superior a la monoterapia secuencial y a la terapia combinada en adición escalonada, en cuanto a la prevención del daño radiológico (Goekoop-Ruiterman, 2005).

Por otra parte, se ha realizado una revisión sistemática (RS 15) para conocer, entre otras cosas, si es posible suspender un fármaco biológico con el que se ha conseguido una respuesta significativa y continuar esta respuesta con un FME clásico. Se han encontrado 2 estudios con un subgrupo de pacientes con AR de inicio (menor de dos años de evolución) sin tratamiento previo con FMEs y que tras conseguir una respuesta terapéutica mantenida y sostenida con IFX y MTX, dicha respuesta se ha podido mantener en el tiempo al suspender el IFX. Por tanto la conclusión de esta revisión ha sido que en pacientes con AR de inicio sin tratamiento previo con FMEs y tras conseguir una respuesta terapéutica mantenida y sostenida con IFX + MTX, dicha respuesta puede mantenerse en el tiempo al suspender el IFX [2b].

Fármacos modificadores de la enfermedad: dosis y nombres comerciales

En la tabla siguiente se resumen las dosis recomendadas y los nombres comerciales de los principales FMEs, por orden alfabético.

(Tabla 22)

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