Metotrexato (MTX)

Efectos adversos de metotrexato

Efectos adversos.- La mayoría de los efectos adversos observados con MTX, a las dosis comúnmente utilizadas las enfermedades reumáticas como manifestaciones gastrointestinales, mucocutáneas ó neurológicas, no tienen carácter grave. Los efectos adversos más relevantes consisten en toxicidad pulmonar, hepática y hematológica. Algunos de estos (estomatitis, náuseas, mielosupresión) son dosis-dependientes y pueden prevenirse mediante tratamiento con folatos. Sin embargo, los folatos no previenen la toxicidad pulmonar y hepática (Goodman, 1994).

Monitorización de metotrexato

Monitorización.- Antes de la instauración del tratamiento se realizará hemograma completo, bioquímica hepato-renal, albúmina sérica y radiografía de tórax. Si hay sospecha de hepatopatía previa o exposición a hepatotóxicos, se realizará biopsia hepática pretratamiento. Posteriormente, se realizará hemograma y bioquímica hepato-renal cada 2 semanas mientras se ajusta la dosis, y después cada 4 a 12 semanas. Se considerará biopsia hepática cuando exista bioquímica hepática alterada (transaminasas por encima de 2-3 veces el límite superior del intervalo normal) persistentemente no atribuible a otras causas. Se indicarán otros estudios no rutinarios si aparecen síntomas de complicaciones específicas (e.g., gasometría arterial y radiografía de tórax si se sospecha neumonitis). [5, D].

Contraindicaciones de metotrexato

Contraindicaciones.- Hipersensibilidad al MTX o a alguno de los excipientes, embarazo y lactancia, hepatopatía alcohólica, hepatopatía crónica, alcohólicos, insuficiencia hepática si el valor de bilirrubina es mayor de 5 mg/dl (85,5 µmol/l), síndromes de inmunodeficiencia clínica o analíticamente evidentes, insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina con valores inferiores a 20ml/min), discrasias sanguíneas preexistentes, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa. Se consideran contraindicaciones absolutas el embarazo, alcoholismo, hepatitis B o C, y cirrosis de cualquier origen. Son contraindicaciones relativas la insuficiencia renal, la enfermedad pulmonar crónica y la infección activa no asociada a síndrome de Felty.

Efectos adversos de metotrexato

Efectos adversos más frecuentes

Los efectos adversos más frecuentes consisten en alteraciones gastrointestinales, estomatitis, rash macular de predominio en extremidades, alopecia, fiebre, y síntomas del sistema nervioso central como cefalea, cansancio y dificultad de concentración.

Alteraciones gastrointestinales

Un 60% de los pacientes presenta toxicidad gastrointestinal (estomatitis, náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, indigestión, diarrea, anorexia y pérdida de peso) (McKendry, 1997). Habitualmente, estos efectos son leves y reversibles al reducir la dosis del fármaco, administrarlo por la noche, o cambiar la vía de administración de oral a parenteral (O´Dell, 1997). Se pueden prevenir y tratar con suplementos de ácido fólico. La estomatitis es mas frecuente con dosis más altas. Los estudios acerca de si el tratamiento con folatos previene su aparición dan resultados conflictivos, pero si muestran una mejor evolución de las aftas (Ortiz, 1998; van Ede, 2001).

Neurotoxicidad

La neurotoxicidad es mas frecuente con dosis altas (superiores a 1gr/m2). Puede manifestarse con depresión, confusión, pérdida de memoria, somnolencia, cefalea, fatiga o malestar.

Con frecuencia las manifestaciones gastrointestinales y del sistema nervioso central así como las artromialgias, y la fiebre aparecen 24-48 horas después de la administración de MTX (McKendry, 1997). Estos efectos ?postdosis? constituyen la segunda causa de abandono del MTX (Halla, 1994b).

Toxicidad pulmonar

La complicación pulmonar, no infecciosa, asociada con mas frecuencia al MTX es una neumonitis intersticial aguda. Otras complicaciones descritas son: fibrosis pulmonar, nodulosis, bronquitis con hiperreactividad bronquial, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, edema pulmonar, pleuritis y derrame pleural (Rosenow, 1992; Cannon, 1997) aunque, en muchos casos no está claro si estas manifestaciones, menos frecuentes, son debidas al fármaco o a la AR (Dawson, 2002).

La mortalidad de la neumonitis se estima en alrededor de un 20% (Imokawa, 2000; Kinder, 2005). Debido a que cursa con fiebre, eosinofilia, aumento de linfocitos T CD4 (+) en el BAL e infiltración pulmonar por mononucleares con inflamación granulomatosa, se piensa que es debida a hipersensibilidad; sin embargo, hay casos en los que se ha reintroducido el fármaco sin recurrencia de la neumonitis, lo que sugiere una reacción idiosincrásica (Barrera, 1994).

La mayoría de los casos se producen en los 2 primeros años de tratamiento. Los pacientes con enfermedad pulmonar previa tienen mayor riesgo de neumonitis (Imokawa, 2000; Alarcón, 1997; Golden, 1995). Se caracteriza por aparición de disnea, de comienzo agudo ó subagudo, a menudo con tos y fiebre, crepitantes bibasales, hipoxia, eosinofilia e infiltrados pulmonares (con mayor frecuencia difusos y bilaterales) (Kremer, 1997; Saravanan, 2006). La utilidad de los test de función pulmonar no está bien establecida (Cottin, 1996; Saravanan, 2006). Típicamente existe un patrón restrictivo con disminución de la difusión (DLCO) (Lynch, 1997). El estudio mediante TAC de alta resolución habitualmente revela un patrón parcheado en vidrio deslustrado con nódulos centrolobulares y linfadenopatía (Kim, 2006).

No existe un hallazgo ó test patognomónico de esta entidad. Se han publicado criterios diagnósticos que son útiles sobre todo al comparar pacientes en los estudios clínicos (Searles, 1987; McKendry, 1989) La decisión de realizar estudios invasivos dependerá de los datos existentes que apoyen el diagnóstico, y de la situación clínica del paciente. El BAL y la biopsia transbronquial pueden ser más útiles para descartar infecciones. Con frecuencia se requiere una biopsia abierta para poder establecer el diagnóstico. El tratamiento consiste básicamente en la retirada del MTX, la administración de corticoides y el manejo de la insuficiencia respiratoria. Dada la larga vida media del fármaco puede considerarse el uso concomitante de ácido folínico (Saravanan, 2004; Saravanan, 2006).

Toxicidad hepática

El MTX puede inducir una variedad de cambios histológicos incluyendo fibrosis. No obstante, mientras que el aumento de las transaminasas es frecuente (Songsiridej, 1990), la progresión de fibrosis a cirrosis es rara, incluso después de dosis acumuladas de MTX superiores a 5 gr (West, 1997). No se ha establecido una relación con la depleción de folatos, pero el suplemento con ácido fólico o folínico reduce la incidencia de elevación de transaminasas (van Ede, 2001). Los principales factores de riesgo son: diabetes mellitus, alcoholismo, obesidad, esteatosis hepática, hepatitis crónica por virus B o C u otras hepatopatías, edad superior a 60 años, insuficiencia renal, tratamiento concomitante con AINEs y enfermedad sistémica asociada (Erickson, 1995; Walker, 1993; O´Dell, 1997). Se ha sugerido una mayor susceptibilidad en pacientes con déficit de alfa1 antitripsina (O´Dell, 1997). La hepatotoxicidad se reduce al utilizar dosis bajas y pautas de administración semanal del fármaco (Sznol, 1987). La experiencia en AR ha demostrado que en las biopsias hepáticas seriadas se producen pocas alteraciones si se disminuye la dosis de MTX cuando se alteran las transaminasas y la albúmina séricas (Kremer, 1995; Kremer, 1996; Ros, 2002).

Se valorará la biopsia pre-tratamiento en pacientes con antecedentes de consumo excesivo de alcohol, elevación persistente de transaminasas o hepatopatía previa (Kremer, 1992; Kremer, 1994). El tratamiento está contraindicado si en la biopsia hepática aparece fibrosis acusada o cirrosis (estadios clase III-b o IV de Roegnick). Igualmente, se valorará la supresión del tratamiento en pacientes que rehúsen la biopsia hepática y presenten alteraciones persistentes de las pruebas hepáticas (Kremer, 1994).

La monitorización de las transaminasas y de la albúmina debe realizarse cada 4-12 semanas. La monitorización será más frecuente cuando se asocian otros fármacos potencialmente hepatotóxicos.

Toxicidad hematológica

La toxicidad medular es, en la mayoría de los casos, dosis-dependiente y responde a la administración de folatos. Las manifestaciones más frecuentes, a las dosis utilizadas en el tratamiento de la AR, son leucopenia, trombopenia y anemia macrocítica, usualmente leves-moderadas, y que mejoran al reducir la dosis (Weinblatt, 1989), pero también puede ocurrir una pancitopenia severa (Gutiérrez-Ureña, 1996). El tratamiento de la pancitopenia consiste en la administración de ácido folínico y tratamiento de soporte (esteroides, transfusiones, cobertura antibiótica y factores de estimulación hematopoyética) (McKendry, 1997). Se consideran probables factores de riesgo el déficit de folatos y la macrocitosis (Al-Awadhi, 1993), los tratamientos concomitantes con otros fármacos antifolatos como la SSZ (Morgan, 1993) o el trimetropin-sulfametoxazol, las infecciones víricas concurrentes (Naides, 1995), la edad avanzada y la insuficiencia renal (Al-Awadhi, 1993, Lim, 2005).

Otros efectos adversos del Metrotexato

Infecciones

El riesgo de infecciones con MTX no está bien establecido. En una publicación que resume los resultados de varios estudios, se observaron 121 eventos en 1.700 pacientes-año, pero aproximadamente el 50% de los casos recibía tratamiento concomitante con corticoides. La mayoría son infecciones no graves (víricas y bacterianas) del tracto respiratorio, herpes zoster, infecciones urinarias y celulitis (Kanik, 1997). También se han publicado casos de infecciones por gérmenes oportunistas en los que también era frecuente el tratamiento esteroideo concomitante (Weinblatt, 1996; LeMense, 1994). Se recomienda vacunación antigripal y antineumocócica (Gluck, 2006), aunque el MTX puede disminuir la respuesta inmune a las vacunas (Kapetanovic, 2006).

Neoplasias

No se ha demostrado una asociación clara del MTX con el cáncer (Bologna, 1997). Se han publicado varios casos con linfomas de células B, a menudo con virus Epstein-Barr, que, en algunos pacientes, han remitido al suspender el MTX (Mariette, 2002). Sin embargo, estos casos representan un número muy pequeño, y no se ha demostrado que el riesgo total de linfomas esté aumentado en los pacientes con AR en tratamiento con este fármaco (Baecklund, 2006).

Nodulosis

El desarrollo o aumento, en el número o tamaño, de nódulos reumatoides (nodulosis) se ha asociado al tratamiento con MTX (Kersten, 1992; Karam, 1994), incluso cuando existe un buen control de la enfermedad. Se ha sugerido que se debe a un aumento de adenosina que promueve su formación (Merrill, 1997). A la inversa, también se ha observado disminución de los nódulos con este fármaco.

Osteopatía

A dosis altas el MTX produce un aumento de la resorción ósea y una disminución de la formación de hueso (Pfeilschifter, 2000). Este efecto no se ha observado con las dosis usadas en el tratamiento de la AR (Rozin, 2003).

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