Ciclofosfamida (CFA)

Efectos adversos de ciclofosfamida

Efectos adversos.- Los efectos adversos de la CFA son frecuentes y varían en relación con la dosis utilizada y la vía de administración (Ortman, 2000). Se recomienda la administración intravenosa. La mayoría de los efectos secundarios son reversibles con la supresión del fármaco. Los más frecuentes son toxicidad gonadal, urológica y medular, neoplasias e infecciones. Otras manifestaciones tóxicas de menor trascendencia pero frecuentes son alopecia, náuseas y vómitos.

Monitorización de ciclofosfamida

Monitorización.- Hemograma completo cada 1-2 semanas durante los primeros 2-3 meses del tratamiento, posteriormente cada 2-4 semanas una vez que se haya estabilizado la dosis (Clements, 1986). En pacientes con terapia intravenosa cíclica, se valorará el hemograma antes de cada infusión de CFA, y tras una o dos semanas después de la infusión. Se realizarán controles mensuales de enzimas hepáticos, análisis de orina y del sedimento urinario. Si se detecta microhematuria se indicarán otros estudios más específicos como cistoscopia y citologías urinarias. [5, D]

Contraindicaciones de ciclofosfamida

Contraindicaciones.- Embarazo, hipersensibilidad, citopenia, infección crónica o activa, hepatopatías y antecedentes de neoplasias. La insuficiencia renal es una contraindicación relativa que requerirá ajustar la dosis.

Efectos adversos de ciclofosfamida

La CFA es un fármaco útil en el tratamiento de las complicaciones graves de la AR. Se recomienda su uso mediante pulsos intravenosos, por ser tan eficaces como la administración oral y presentar menores efectos secundarios.

Toxicidad gonadal

En la mujer la toxicidad gonadal por CFA se produce a nivel de los folículos primordiales y antrales, ocasionando oligo y amenorrea (Warne, 1973); en el varón afecta a la capa germinal epitelial de los tubos seminíferos condicionando oligoazoospermia y disminución del tamaño o atrofia testicular (Watson, 1985).

Recientemente se ha revisado la epidemiología del fracaso ovárico producido por CFA y las posibles estrategias para la preservación de la función de este órgano (Slater, 1999). El riesgo de amenorrea varía entre 11-59% (Mok, 1998; Wang, 1995), aunque puede ser menor con la administración en pulsos intravenosos, pero la diferencia no es substancial (Austin, 1986). El riesgo aumenta con la edad de la paciente y la dosis acumulada (Boumpas, 1993; Gourley, 1996; Mok, 1998; Huong, 2002).

En los varones el riesgo de azoospermia varía entre 50-90%, en pacientes con quimioterapia (Masala, 1997). Existe menos información en enfermedades autoinmunes, pero también ocurre con frecuencia (Fukutani, 1981). La dosis que puede causar toxicidad gonadal en varones puede ser muy pequeña (Rivkees, 1988).

La recuperación de la función ovárica o de la espermatogénesis son imprevisibles, pudiendo producirse esterilidad irreversible (Fairley, 1972). Por tanto, antes de iniciar el tratamiento con CFA se recomienda congelar óvulos o esperma.

El riesgo de infertilidad puede ser disminuirse en las mujeres mediante tratamiento con inhibidores de gonadotropinas (Blumenfeld, 2000; Somers, 2005; Manger, 2006). Un estudio sugiere que los anticonceptivos con dosis altas de estrógenos protegen de la toxicidad gonadal (Chapman, 1981), mientras que las dosis bajas utilizadas en otro estudio no muestran este efecto protector (McDermott, 1996). En los varones, la utilización de testosterona también disminuye la toxicidad gonadal (Masala, 1997).

Toxicidad urológica

La toxicidad urológica de la CFA consiste básicamente en el desarrollo de cistitis hemorrágica y carcinoma de vejiga (Talar-Williams, 1996; Knight, 2004).

La cistitis hemorrágica se presenta en el 15-30% de los pacientes tratados con CFA por vía oral. La administración de pulsos intravenosos no suele asociarse a toxicidad vesical (Austin, 1986; Boumpas, 1993).

Existe un elevado riesgo de desarrollo de neoplasia vesical maligna con dosis totales superiores a 80 gr. Los tumores pueden aparecer precozmente o varios años después del inicio del tratamiento. El riesgo permanece incluso años después de su supresión (Radis, 1995; Hoffman, 1992). El desarrollo de carcinoma de vejiga no parece estar relacionado con la presentación previa de cistitis hemorrágica (Knight, 2004; Talar-Williams, 1996).

Para disminuir la toxicidad vesical se recomienda hidratación abundante por vía oral (2-3 litros en 24 horas) o intravenosa y micción frecuente. La utilización del 2-mercaptoetanol-sulfonato de sodio (mesna), conjuntamente con la CFA, también disminuye la toxicidad vesical (Reinhold-Keller, 2000; Hellmich, 2004).

La CFA debe ser suspendida si el paciente presenta manifestaciones que sugieran reducción del volumen vesical (e.g., polaquiuria), procediéndose a realizar cistometría. Ante la aparición de hematuria que haga sospechar la presencia de una incipiente cistitis hemorrágica u otra complicación urológica, se suspenderá el tratamiento, indicándose la realización de cistoscopia y citología urinaria (Talar-Williams,1996).

Toxicidad medular

La CFA produce mielosupresión reversible. El grado de leucopenia y neutropenia es dosis-dependiente. La supresión es máxima a los 8-12 días después de la administración intravenosa (Ortmann, 2000). Debe evitarse que el recuento leucocitario descienda de 3000/mm3 y que los neutrófilos sean inferiores a 1000/mm3 ajustando la dosis hasta recuperar los niveles deseados.

Debe evitarse el tratamiento concomitante con alopurinol ya que incrementa el riesgo de leucopenia (Clements, 1986).

La anemia y trombopenia son menos frecuentes y la aplasia, si se produce, tiene carácter transitorio.

Neoplasias

El uso de CFA se asocia a mayor riesgo de linfomas y, probablemente leucemias, cáncer cutáneo y de vejiga (Radis, 1995; Vasquez, 1992). Los factores que parecen condicionar el desarrollo de carcinomas son la dosis total de CFF y la duración del tratamiento (Radis, 1995; Reinhold-Keller, 2000).

Infecciones

Las infecciones respiratorias de vías altas e infecciones por bacterias, hongos y virus especialmente por herpes zoster, son frecuentes con el uso de la CFA. Se consideran factores de riesgo la afectación multiorgánica, el tratamiento concomitante con altas dosis de esteroides y los recuentos leucocitarios inferiores a 3.000 células/mm3 (Pryor, 1996). Se recomienda profilaxis para el pneumocystis jiroveci en pacientes en tratamiento con CFA y altas dosis de esteroides (Sowden, 2004).

Otros efectos adversos de la ciclofosfamida

Otros efectos adversos observados son toxicidad gastrointestinal (náuseas y vómitos, fundamentalmente) (Singh, 1991), alopecia, cambios ungueales, reacciones de hipersensibilidad. Con dosis muy altas puede ocurrir toxicidad pulmonar, cardiaca ó hepática (Ortmann, 2000; Fraiser, 1991), y secreción inadecuada de la hormona antidiurética (Salido, 2003).

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