Azatioprina (AZT)

Efectos adversos de azatioprina

Efectos adversos.- Los efectos secundarios más frecuentes de la AZT son: intolerancia gastrointestinal, alteraciones hematológicas e infecciones.

Monitorización de azatioprina

Monitorización.- Debe realizarse una analítica basal que incluya hemograma completo (leucocitos, hemoglobina y plaquetas), creatinina y pruebas de función hepática. Posteriormente se realizará un hemograma cada 1-2 semanas mientras se ajusta la dosis y, una vez alcanzada una dosis estable, se realizará un hemograma cada 1-3 meses (ACR Committee, 1996). Se recomienda la realización de pruebas de función hepática cada 6-8 semanas. La dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Deben extremarse las precauciones si se usa de forma concomitante con alopurinol. [5, D]

Contraindicaciones de azatioprina

Contraindicaciones.- Enfermedad neoplásica conocida. Hipersensibilidad al principio activo 6-mercaptopurina o a alguno de los excipientes.

La AZT se excreta en orina en un 45% y el resto se metaboliza a 6-mercaptopurina (6-MP), que a su vez es metabolizada a través de 2 rutas: una oxidación catabólica a ácido 6-tioúrico (por la acción de la xantino-oxidasa) y una vía anabólica en la que actúan 2 enzimas (tiopurinametiltransferasa, TPMT, e hipoxantinafosforibosiltransferasa) transformándola en varios metabolitos.

Efectos adversos de Azatioprina

La toxicidad de AZT y 6-MP se relacionan predominantemente con la actividad de TPMT. Hasta un 11% de la población presenta una actividad baja de esta enzima (Lennard, 1989). El análisis del gen de TPMT ó de actividad enzimática antes de indicar este tratamiento, puede ayudar a predecir que pacientes tienen mayor riesgo de presentar efectos secundarios con la AZT (Black, 1998; Marra, 2002; Seidman, 2002). Sin embargo, todavía no existe consenso acerca de cómo deben utilizarse estos análisis y hay una gran variabilidad en la práctica clínica a este respecto (Cuffari, 2004; Lichtenstein, 2004). Además, es importante tener en cuenta que los pacientes con actividad TPMT normal puede presentar importantes efectos adversos.

La administración de Alopurinol (inhibidor de la xantino-oxidasa) junto con AZT también aumenta el riesgo de efectos adversos y debe evitarse, en la medida de lo posible. En caso de ser imprescindible su empleo, debe reducirse la dosis en un 50-75%.

Los efectos adversos más frecuentes, a las dosis utilizadas en las enfermedades reumáticas son la intolerancia gastrointestinal, mielosupresión e infecciones (Huskisson, 1984).

Intolerancia gastrointestinal

Los síntomas gastrointestinales aparecen en un 20% de los pacientes tratados con AZT. Los más frecuentes son anorexia, náuseas y vómitos. Menos frecuente es el desarrollo de diarrea (<1%) o la elevación de los enzimas hepáticos (5%). Aunque estos efectos adversos pueden obligar a suspender el fármaco (10%), suelen mejorar o resolverse al reducir la dosis (Huskisson, 1984).

Mielosupresión

Las alteraciones hematológicas son dosis-dependientes, siendo las más frecuentes la leucopenia (25% de los pacientes) y la trombocitopenia (5%), aunque también se han descrito casos de aplasia medular. Las alteraciones hematológicas leves pueden resolverse al reducir la dosis (Huskisson, 1984). El déficit de xantinoxidasa produce un aumento de los efectos adversos en general y de los hematológicos en particular (Black, 1998). Debe evitarse la utilización de alopurinol. En caso de ser imprescindible su empleo, se reducirá la dosis de AZT en un 50 a 75%, controlando con mayor frecuencia el recuento leucocitario. En pacientes con niveles bajos de TPMT existe mayor riesgo de mielosupresión y de anemia macrocítica (Woodson, 1982).

Infecciones

Las infecciones aparecen en un 10% aproximadamente de los pacientes tratados con AZT. Las de origen bacteriano suelen desarrollarse en pacientes neutropénicos. Las de etiología viral, especialmente herpes zoster, ocurren hasta en un 6% (Singh, 1989). Pueden producirse reactivaciones de hepatitis crónicas víricas (Mok, 2000).

Otros efectos adversos de la azatioprina

Se ha descrito la aparición durante las primeras semanas de tratamiento, de un cuadro similar a una reacción de hipersensibilidad con fiebre, malestar general, artromialgias, lesiones cutáneas, leucocitosis, elevación de enzimas hepáticos e incluso hipotensión y shock (Blanco, 1996).

En pacientes con AR tratados con AZT parece estar aumentado el riesgo de desarrollar neoplasias (RR: 2,2-8,7), fundamentalmente carcinomas cutáneos y neoplasias hematológicas (Silman, 1988; Asten, 1999).

La AZT puede causar depresión temporal de la espermatogénesis.

Monitorización de azatioprina

Se aconseja iniciar con 25-50 mg/d la 1ª semana y aumentar 0,5 mg/k/4-6 semanas hasta obtener respuesta ó hasta un máximo de 3 mg/k/d. La dosis debe reducirse en caso de insuficiencia renal. Durante la escalada de dosis se recomienda realizar hemograma cada 2 semanas y luego cada 4-6 semanas. Si los leucocitos son < 4.000 ó plaquetas < 150.000 hay que disminuir la dosis ó interrumpir el tratamiento. Si aparece macrocitosis debe realizarse control más estrecho, una vez descartado el déficit de vitamina B12 o de folatos.

Determinación de las enzimas hepáticas cada 6-8 semanas (Furst, 1994b).

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