Anti-TNF: Infliximab (IFX), Etanercept (ETN), Adalimumab (ADA), Golimumab (GMB) y Certolizumab-Pegol (CZP)

Efectos adversos de los Anti-TNF

Efectos adversos.- Existe actualmente una amplia experiencia con IFX, ADA y ETN. Se necesita mayor seguimiento y evidencia para GMB y CZM.

Monitorización de los Anti-TNF

Monitorización.- Para disminuir el riesgo de posibles efectos secundarios con estos fármacos es fundamental realizar una apropiada selección del paciente, excluyendo aquellos casos en los que exista una contraindicación absoluta como presencia de infección activa, sistémica o localizada, tumores o enfermedad desmielinizante. Evaluar la posible existencia de TBC latente e iniciar tratamiento profiláctico, si está indicado. Administrar vacunación anti-gripal y anti-neumocócica. Advertir al paciente de los síntomas ante los que debe consultar. Realizar un seguimiento estrecho del paciente (Furst, 2005; Rodríguez-Valverde, 2004; Ledingham, 2005).

Hemograma, bioquímica general, serología hepática, Rx de tórax, Mantoux y Booster al inicio del tratamiento. Posteriormente se recomienda hemograma y bioquímica general cada 4 semanas durante los primeros 4 meses, después cada 3-4 meses. En caso de estar recibiendo profilaxis anti-TBC: hemograma y perfil hepático cada 2 semanas durante 2 meses, posteriormente controles mensuales. Con estos controles se pretende descartar infección aguda o crónica antes de iniciar el tratamiento [5, D], así como descartar la presencia de tuberculosis activa o latente [2.b, B]. También se debe vigilar la aparición de neoplasias. [5, D] y de enfermedades autoinmunes (ANA y DNA cada 3 meses durante el primer año, después cada 6 meses).

Contraindicaciones de los Anti-TNF

Contraindicaciones.- Las contraindicaciones de INF, ADA, CMB y CZM son: alergia al principio activo o excipientes, TBC activa, infecciones graves, insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV). Las contraindicaciones de ETN son: alergia al principio activo o excipientes, sepsis o riesgo de sepsis, infecciones activas, enfermedad desmielinizante y tumores (Gomez Reino 2011)

Existe actualmente una amplia experiencia con IFX, ADA y ETN. Se necesita mayor seguimiento y evidencia para GMB y CZM.

Los datos existentes acerca de la seguridad de ADA, ETN e IFX en el tratamiento de la AR proceden de EC que han incluido más de 6.000 pacientes (Scott, 2006), así como de una amplia experiencia en la práctica clínica. El tratamiento con estos 3 inhibidores del TNF ha sido estudiado de forma más extensa, dada su anterior introducción. GZP y GLM muestran un perfil de seguridad similar a la de otros antagonistas del TNF.

Con los 5 fármacos se han observado algunos efectos secundarios serios y/ó inesperados (enfermedades infecciosas, linfoproliferativas, autoinmunes, desmielinizantes...).

La información sobre la seguridad a largo plazo proviene de:

• Extensiones abiertas de EC previos (Moreland, 2006; Weinblatt, 2006 a y b)
• Comunicación de los efectos secundarios observados por los médicos
• Estudios observacionales prospectivos. La creación de bases de datos que incluyan un gran número de pacientes y un seguimiento prolongado de los mismos, como ya existen en varios países, constituye la mejor forma de valorar este aspecto.

Al analizar la posible toxicidad de los antagonistas del TNF hay que tener en cuenta que en la AR se ha observado mayor frecuencia de infecciones (Doran, 2002b), linfomas (Baecklund, 2006) y enfermedad cardiovascular (Solomon, 2003), en relación con la duración y severidad de la enfermedad. La mayoría de los pacientes tratados con estos fármacos tiene un cuadro moderado-severo, de larga duración, por lo que es difícil discernir si los efectos secundarios son atribuibles a la enfermedad ó al tratamiento (Hyrich, 2006a; Schiff, 2006; Hyrich, 2006b).

En el año 2005 un grupo de expertos revisó la evidencia existente hasta esa fecha, acerca de la eficacia y seguridad de los inhibidores del TNF y de Interleukina-1 en el tratamiento de enfermedades reumáticas (Furst, 2005).

Infecciones

Son los efectos adversos más frecuentes. En ocasiones pueden debutar con cuadros complicados y/o graves.

Una revisión sistemática de EC con IFX y ADA (Bongartz, 2006) encuentra un aumento del riesgo de infección. Sin embargo, otras 2 revisiones sistemáticas no objetivan este efecto en pacientes tratados con ADA (Schiff, 2006; Navarro-Sarabia, 2005), aunque si en un EC, con seguimiento mas prolongado, de ADA y MTX (Keystone, 2004a). En un EC, no incluido en estos análisis, se observó que en AR de reciente inicio, el riesgo es algo menor con ADA que con su asociación con MTX (Breedveld, 2006).

Estudios de extensión de 7 y 4 años de seguimiento con ETN y ADA (Moreland, 2006; Weinblatt, 2006a) no encuentran un incremento del riesgo de infección respecto al objetivado inicialmente en sendos EC.

Los EC excluyen pacientes con comorbilidades, por lo que son muy importantes los datos de seguridad procedentes de registros, existentes ya en varios países, que incluyan a todos los pacientes tratados con anti-TNF y permitan su seguimiento a largo plazo.

Según datos del registro BIOBADASER se encuentra una mayor predisposición a infecciones (TBC y herpes zoster) en pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF.

Datos del registro sueco muestran que el patrón de efectos adversos de ETN es similar al de los EC (Feltelius, 2005).

En la base de datos inglesa no se objetiva mayor número total de infecciones, y no hay diferencias en el riesgo entre los 3 antagonistas del TNF. Se observa más frecuencia de infecciones cutáneas y de tejidos blandos, y de infección por patógenos intracelulares solo en los pacientes tratados con estos fármacos (Dixon, 2006). En cambio, en la base de datos alemana, la incidencia es mayor (analizan ETN e IFX), siendo más frecuentes las infecciones respiratorias, cutáneas, óseas y articulares (Listing, 2005).

En la base de datos alemana el grupo comparativo tenía menor frecuencia de infecciones serias y en la inglesa mayor frecuencia de infecciones respiratorias, lo que explica estas diferencias. Mayor reclutamiento de pacientes y un seguimiento prolongado permitirán obtener datos más concluyentes.

Tuberculosis (TBC)

Tras su comercialización se comunicaron varios casos de TBC en pacientes tratados con IFX y, posteriormente, también con ADA y ETN. Un estudio observacional, en población española, encuentra mayor riesgo de TBC en pacientes con AR, que aumenta con el tratamiento con IFX (Carmona, 2003b; Gomez-Reino, 2003). En la mayoría de los casos con IFX, la TBC aparece a las 12 semanas del inicio, lo que sugiere rectivación de una tuberculosis latente. Con ETN ocurre una media de 11,5 meses del inicio y, con ADA, en los primeros 8 meses (Crum, 2005). Se presenta con un patrón inusual (56% extrapulmonar y 24% diseminada) (Furst, 2005; Dixon, 2006; Crum, 2005; Hamilton, 2003). Dada la gravedad de esta complicación, se establecieron, a nivel nacional, las siguientes recomendaciones (Rodríguez-Valverde, 2004):

• Evaluar la existencia de una TBC, activa ó latente (inactiva), antes de comenzar el tratamiento con fármacos antagonistas del TNF. La evaluación incluirá historia previa de antecedentes y/o contacto con la enfermedad, placa de tórax y prueba de tuberculina, que se repite 7-10 días después si es negativa (pueden aparecer falsos negativos en pacientes gravemente enfermos ó inmunodeprimidos). Algunos autores aconsejan repetir el test de tuberculina cada año (Furst, 2005; Crum,2005; Cush, 2005).
• Si se diagnostica una TBC latente (inactiva), deben tomarse medidas preventivas y valorar la relación beneficio-riesgo antes de empezar la terapia con antagonistas del TNF. No está claro cuánto tiempo antes del inicio del fármaco debe iniciarse la profilaxis (Crum, 2005; Rodríguez-Valverde, 2004).
• Además se instruirá al paciente para que informe a su médico si aparecen signos y/o síntomas sugerentes de TBC, por ejemplo tos persistente, debilidad/pérdida de peso y febrícula. Se suspenderá el tratamiento si se sospecha tuberculosis activa hasta que el diagnóstico sea descartado, o la infección haya sido tratada de acuerdo con las pautas habituales.

La instauración de estas medidas ha demostrado una marcada reducción del número de casos de TBC, aunque en ello puede influir también el que se procure no tratar con antagonistas del TNF a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar esta infección (Carmona, 2005).

Un mayor número de casos se han asociado con IFX lo que puede deberse, al menos en parte, a su anterior introducción y utilización cuando aún no se conocía el incremento del riesgo de esta infección ni se realizaba su profilaxis (Carmona, 2005), aunque algunos autores sugieren que los anticuerpos monoclonales pueden asociarse con mayor riesgo de esta infección que el ETN (Dixon, 2006).

Infecciones Oportunistas

Con los 5 anti-TNF se han observado infecciones oportunistas y por patógenos intracelulares (listeriosis, salmonelosis, candidiasis, aspergilosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, e infecciones por citomegalovirus, pneumocystis, criptococo.) pero con una incidencia muy baja (Furst, 2005; Crum, 2005). Los pacientes deben evitar alimentos de alto riesgo de adquisición de una infección por Listeria, ó Salmonella (Crum, 2005; Dixon, 2006).

Infección por virus de hepatitis B y C

La seguridad y eficacia de los anti-TNF en pacientes con hepatitis B y C no es del todo conocida (Furst, 2005). En pacientes con VHB y antagonistas del TNF se han descrito casos de reactivación de la infección e incluso fracaso hepático fulminante (Calabrese 2006; Wendling 2005; Carroll 2010). Aunque también se ha comunicado su uso sin que produzca una alteración en la carga viral (Ledingham, 2005), y existen datos que indican que puede evitarse su reactivación utilizando profilaxis con tratamiento anti-viral (Furst, 2005; Calabrese, 2006). La Lamivudina ha sido eficaz pero su administración a largo plazo se asocia con la aparición de resistencias. No existen estudios del Adefovir como profilaxis de la reactivación de la hepatitis B en pacientes con tratamiento inmunosupresor (Calabrese, 2006).

Parecen seguros en la hepatitis C crónica (Calabrese, 2004), existiendo distintos estudios observacionales que no demuestran aumento de la toxicidad, e incluso, un estudio controlado con ETN, junto con Interferón y Ribavirina, muestra una mejoría en los síntomas y los test de función hepática, sin afectar la carga viral (Zein, 2005). Sin embargo, se ha comunicado un caso de reactivación en un paciente tratado con ETN, por lo que deben utilizarse con precaución (Ledingham, 2005).

HIV

Los efectos de los antagonistas del TNF en pacientes VIH no son del todo conocidos, pues los datos existentes son muy limitados (Aboulafia, 2000; Gaylis, 2003; Bartke, 2004; Ledingham, 2005). Existen series de casos en los que los antagonistas del TNF se han mostrado eficaces, pero en las que también se ha visto un aumento del número de infecciones (Cepeda 2008)..

Infección y Cirugía

No está claro el riesgo de infección perioperatoria, ni cuánto tiempo antes de una intervención quirúrgica deben suspenderse estos fármacos (Furst, 2005; Crum, 2005; Cush, 2005; Giles 2006; Corrao 2007; den Broeder 2007) y las distintas sociedades científicas difieren algo en los periodos de tiempo recomendados (Tornero 2010; Ledingham, 2005).

No se recomienda su asociación con ANK ni con ABT porque aumenta el riesgo de infecciones (Scott, 2006; Weisman, 2002).

Vacunación

Distintas publicaciones han puesto de manifiesto una buena respuesta humoral en el caso de los antagonistas de TNF para microorganismos como el virus de la influenza, neumococo o la toxina del tétanos (Elkayam, 2004c; Kaine 2007; Tay 2007; Elkayam 2009). Se recomienda la vacunación contra el neumococo y la gripe, y se desaconsejan las vacunas que contengan gérmenes vivos (Scott, 2006; Furst, 2005; Crum, 2005; Tornero 2010).

Neoplasias

Aún no está bien establecido si existe o no un aumento del riesgo total de cáncer en pacientes con AR tratados con antagonistas del TNF. No hay evidencia actual de riesgo incrementado de tumores sólidos en pacientes con antagonistas del TNF (Khanna 2004; Scott 2006), aunque parece existir un riesgo aumentado en relación a tumores cutáneos no melanocíticos (basocelular) (Chakravarty 2005). Hay que tener siempre en cuenta que, en esta enfermedad, el riesgo de cáncer, especialmente de origen linfoproliferativo, es mayor, y es difícil separar el riesgo espontáneo del relacionado con el tratamiento de la enfermedad (Setoguchi, 2006; Weyand, 2006).

Una revisión sistemática, de 9 EC con IFX y ADA, encuentra mayor riesgo de cáncer, incluyendo tumores sólidos, hematológicos y melanomas (excluyendo el resto de tumores cutáneos), que fue más elevado en los que recibían dosis mas altas (Bongartz, 2006).

Sin embargo, estudios de cohortes de pacientes incluidos en bases de datos de varios países no encuentran mayor riesgo de tumores sólidos en pacientes tratados con antagonistas del TNF (Scott, 2006; Setoguchi, 2006; WGET, 2005; Askling, 2005b), ni con anti-IL1 (Scott, 2006; WGET, 2005; Setoguchi, 2006).

Existe un elevado riesgo de tumores sólidos en pacientes con granulomatosis de Wegener tratados con ETN y CFA por lo que no debe utilizarse más la combinación de CFA con un antagonista del TNF.

Con los antagonistas del TNF se han comunicado casos de linfoma (Scott, 2006). Como ya se ha comentado, el riesgo de tumores es mayor en los pacientes con AR, habiéndose objetivado en un estudio que el aumento del riesgo de linfoma se asocia con enfermedad severa, con elevada actividad inflamatoria (Baecklund, 2006). Es precisamente en estos pacientes que presentan elevada actividad inflamatoria refractaria a otras terapias, en los que se indican con mayor frecuencia los antagonistas del TNF.

En una serie de 26 casos (18 con ETN, 8 con IFX) se observó una mayoría de linfomas no-Hodgkin. El intervalo entre el inicio del tratamiento y el diagnóstico del linfoma fue muy corto (media de 8 semanas) y en 2 pacientes (1 con cada fármaco) se observó una regresión del linfoma tras la suspensión del mismo. Dos pacientes, tratados previamente por linfomas y que estaban en remisión, al iniciar el antagonista del TNF, desarrollaron muy rápidamente una recurrencia (Brown, 2002).

Un estudio de extensión abierta, de 7 años de seguimiento, de pacientes de un ensayo clínico con ETN, encontró mayor riesgo de linfoma que en la población general (Moreland, 2006), pero, sin un grupo de comparación directo no se puede establecer una asociación (Hyrich, 2006a). No se observó una acumulación de casos, con el seguimiento más prolongado, lo que sugiere que puede acelerar el desarrollo de linfomas pre-existentes.

Un estudio reciente comparó la incidencia de linfomas en una cohorte de pacientes con AR tratados con antagonistas del TNF respecto a pacientes con AR sin tratamiento antagonistas del TNF y encontró un aumento del riesgo (Wolfe, 2004b), pero los grupos no eran comparables en cuanto a duración y gravedad de la enfermedad, no pudiendo establecer una relación causal (Hyrich, 2006). De hecho, estudios de cohortes, que tienen en cuenta estas variables, no encuentran mayor riesgo de linfoma en pacientes tratados con antagonistas del TNF (Setoguchi, 2006; Askling, 2005a) ni con anti-IL1 (Setoguchi, 2006).

Recientemente se han comunicado 6 casos de linfoma T hepatoesplénico, de curso muy agresivo, en pacientes jóvenes con enfermedad de Crohn, tratados con IFX junto con AZT ó 6 mercaptopurina (comunicación de Centocor).

En el registro BIOBADASER no se encuentra una asociación clara entre el uso de antagonistas del TNF y la aparición de linfoma.

En líneas generales no debe indicarse tratamiento con antagonistas del TNF en pacientes con mayor riesgo de linfoma (infección previa con virus de Epstein Barr o antecedentes familiares o personales de linfomas).

Son necesarios aún datos de seguimiento a más largo plazo y de mayor número de pacientes para aclarar la existencia o no de una asociación de los antagonistas del TNF con el desarrollo de tumores. Mientras tanto se debe tener una extrema precaución al indicar la utilización de estos fármacos cuando existe historia de tumores previos (o incluso no utilizarlos en estos casos), y advertir a los pacientes de que aún no se conoce el riesgo de cáncer asociado (Scott, 2006).

Otros efectos adversos de los antagonistas del TNF

Los efectos adversos leves más frecuentes son las reacciones locales en el punto de la inyección (eritema, dolor local, edema) con ETN, ADA, GLM y CZP que generalmente son autolimitadas, duran entre 3 y 5 días, aparecen en el primer mes de tratamiento y no requieren su interrupción, y las reacciones infusionales con IFX consistentes en síntomas inespecíficos como fiebre, escalofríos, dolor torácico, hipertensión o hipotensión, prurito/urticaria, cefalea, sinusitis, rinitis y sintomatología cardiorrespiratoria (Scott, 2006; Furst, 2005).

Manifestaciones Hematológicas

Se han comunicado casos aislados de pancitopenia y anemia aplásica. No está claro si existe una relación causal, pero se debe tener precaución en pacientes con historia de alteraciones hematológicas, valorar la interrupción del el tratamiento, y evaluar la posible existencia de otras causas (Furst, 2005; Ledingham, 2005 Keystone 2005).

Enfermedad desmielinizante

Se han comunicado casos de neuritis óptica, esclerosis múltiple y desmielinización (Mohan, 2001; Haraoui, 2006; Simsek 2007; Bensouda-Grimaldi 2007; Fernandez-Espartero 2010). No está claro si estos síndromes ocurren con mayor frecuencia de la esperada en la población general. El tratamiento debe suspenderse. En pacientes con historia de enfermedad desmielinizante previa, la indicación del tratamiento con antiTNF se debe valorar individualmente en función de riesgos y beneficios, aunque en general se debe evitar (Gomez reino 2011, Tornero 2010).

Autoinmunidad

Con los anti-TNF pueden aparecer, con poca frecuencia, síndromes que recuerdan al Lupus inducido por drogas. Debe realizarse una interrupción del tratamiento tras la que suelen resolverse los síntomas (habitualmente entre 6 semanas a 14 meses). Pueden aparecer anticuerpos antinucleares, anti-DNA, y anti-cardiolipina, sin que exista evidencia de asociación con mayor riesgo de Lupus Eritematoso Sistémico (Furst, 2005; Ledingham, 2005; Haraoui, 2006; Ramos-Casals 2007; Ramos-Casals 2008; Wetter 2009). De forma infrecuente se ha objetivado la presencia de ANCA, anticuerpos anti-tiroideos, vasculitis y otras complicaciones autoinmunes (Haraoui, 2006).

Insuficiencia Cardiaca

En pacientes con AR e Insuficiencia Cardiaca, clases III-IV (NYHA), el uso de antagonistas del TNF puede aumentar la morbi-mortalidad (Furst, 2005; Ledingham, 2005; Curtis 2007; Setoguchi 2008; Singh 2009). No existe evidencia de que la incidencia de Insuficiencia Cardiaca leve, o su mortalidad, sean más altas en pacientes tratados con antagonistas del TNF a las dosis habituales y hay que tener en cuenta que los pacientes con AR, tratados ó no con estos fármacos, tienen mayor incidencia de enfermedad cardiovascular (Wolfe, 2004c).

No obstante se recomienda no tratar con antagonistas del TNF a los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada (clases NYHA III-IV), ni con insuficiencia cardiaca leve-moderada (clases 1-2) con una fracción de eyección disminuida (Desai, 2006).

Enfermedad pulmonar

En pacientes con AR tratados con estos fármacos se han descrito casos de empeoramiento de una enfermedad pulmonar intersticial subyacente, con desenlace fatal en algún caso (Peno-Green, 2002; Villeneuve, 2006; Martin 2006; Ostor 2006). Este riesgo podría estar aumentado en pacientes con antecedentes previos de patología pulmonar, y los peores desenlaces se han descrito en pacientes con neumonitis intersticial usual, por lo que se debe prestar especial atención a este antecedente (Martin 2006; Ostor 2006). Por lo que en las recomendaciones de la Sociedad Inglesa de Reumatología se aconseja utilizar los antagonistas del TNF con precaución y con una monitorización muy estrecha (Ledingham, 2005), desaconsejando algunos autores su utilización en pacientes con enfermedad pulmonar significativa preexistente (Villeneuve, 2006).En el consenso SER de gestión de riesgos de terapia biologica 2011, se indica que a la espera de mejor evidencia el uso de estos fármacos debe individualizarse (Gómez Reino 2011).

Hepatopatía

Con IFX se han comunicado casos muy raros de fallo hepático no precedidos de alteraciones de la función hepática. Con los anti-TNF se ha observado elevación de enzimas hepáticas (otras medicaciones y circunstancias hacen que la etiología y significado no sea claro) y frecuentemente reversibles a pesar de continuar el tratamiento (Furst, 2005). En un estudio con mas de 6.800 pacientes el aumento de transaminasas fue poco común y estaba relacionasdo con el uso previo de FME ( Sokolove 2010).

Psoriasis

Se han comunicado casos de psoriasis cutánea, fundamentalmente palmoplantar, así como la exacerbación o el cambio de morfología de las lesiones psoriásicas preexistentes con el uso de estos fármacos (Sfikakis 2005; Cohen 2007; Wollina 2008).

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