Comorbilidad en AR

El reumatólogo es el responsable de controlar el proceso inflamatorio y debe vigilar la comorbilidad asociada a la AR, con el apoyo del médico de Atención Primaria y con el recurso necesario de otros especialistas. [5, D]

En el momento actual no es fácil discernir qué comorbilidad se debe directamente a la actividad inflamatoria de la AR (complicación de la enfermedad) y cuál no (comorbilidad asociada), dado que es precisamente la inflamación mantenida el mecanismo patogénico de muchas patologías que se han encontrado asociadas con la AR.

El control de la enfermedad inflamatoria va a determinar en muchos casos el control de la comorbilidad. El reumatólogo es un proveedor de salud de los pacientes con AR y debe vigilar las distintas comorbilidades asociadas a la AR con el apoyo del médico de Atención Primaria y con el recurso necesario de otros especialistas.

Complicaciones de la AR

Amiloidosis

Se debe sospechar amiloidosis secundaria en los pacientes con AR que desarrollen proteinuria, insuficiencia renal, síntomas gastrointestinales, miocardiopatía y/o hepatomegalia, y en aquellos en los que coexista elevación de RFA con escasa actividad clínica. [5, D]

El tratamiento debe ser preventivo y dirigirse a suprimir la actividad inflamatoria de la AR. No existe una pauta única y clara de tratamiento de la amiloidosis establecida. Actualmente varias series publicadas han demostrado mejorías importantes de la proteinuria y de la función renal en pacientes con amiloidosis secundaria a AR tratados con anti-TNF, por lo que, dada su menor toxicidad, es una buena alternativa de tratamiento. [4, C]

Se recomienda un control mucho más exquisito de la AR en pacientes con amiloidosis, con MTX o anti-TNF.

La amiloidosis es un síndrome caracterizado por la presencia de depósitos insolubles, de proteínas normales del suero, en la matriz extracelular de uno o más órganos. La amiloidosis secundaria a la AR, al igual que en otras enfermedades inflamatorias crónicas, se produce por el depósito de amiloide A sérico, un reactante de fase aguda, cuya producción aumenta en la respuesta inflamatoria. El amiloide es degradado por los macrófagos en fragmentos más pequeños que se depositan en los tejidos.

Su prevalencia presenta importantes variaciones según la serie consultada, dependiendo de las características de los sujetos incluidos (tiempo de evolución de la enfermedad, estudios postmortem, lugar geográfico, etc.), pero sólo representa una complicación en menos del 10% de los pacientes. En la cohorte EMECAR de AR (Sociedad Española de Reumatología, 1999-2005), la prevalencia de amiloidosis es del 0,6% (intervalo de confianza del 95%: 0,1-1,2) (Sanmarti, 2004).

Sospecha clínica

El desarrollo de proteinuria o insuficiencia renal en pacientes con AR debe hacer sospechar la presencia de amiloidosis, ya que estas son las manifestaciones clínicas iniciales más frecuentes, pero además debe sospecharse en aquellos pacientes con AR que desarrollen alteraciones en el habito intestinal, miocardiopatía y/o hepatomegalia, así como en aquellos en que exista elevación persistente de los reactantes de fase aguda con escasa actividad clínica (Okuda, 1994).

Clínica

Las manifestaciones clínicas varían según cuál sea el órgano afectado. Por orden de frecuencia, la manifestación más común es la renal (proteinuria con o sin disminución de la función renal), seguida de la gastrointestinal (síndrome de malabsorción, trastornos de la motilidad intestinal, sangrado por tubo digestivo o gastroenteropatía pierde-proteínas), hepatomegalia y miocardiopatía (Hazenberg, 2000).

Diagnóstico

El diagnóstico se hace por demostración de la presencia de depósitos extracelulares que presentan birrefringencia verde bajo luz polarizada en la tinción con Rojo Congo. Por su accesibilidad y escasos riesgos son la grasa abdominal y la mucosa rectal las localizaciones indicadas para realizar la biopsia. La gammagrafía usando el componente P del amiloide sérico es una alternativa fiable a la biopsia que permite cuantificar la cantidad de amiloide depositada en los tejidos y evaluar los cambios evolutivos (Jager, 1998; Hachulla, 2002).

Tratamiento

Dado el mecanismo de producción, el tratamiento debe ser preventivo y dirigirse a suprimir la actividad inflamatoria de la AR. No existe una pauta única y clara de tratamiento de la amiloidosis establecida. Antes de la generalización del uso de anti-TNF se han publicado casos y series, con aceptables resultados, de pacientes tratados con metotrexato (Fiter, 1995), ciclofosfamida sola (Chevrel, 2001) o con prednisona (Maezawa, 1994), y clorambucil (Berglund, 1993). Actualmente varias series publicadas (Gottenberg, 2003; Fernandez-Nebro, 2005) han demostrado mejorías importantes de la proteinuria y de la función renal en pacientes con amiloidosis secundaria a AR tratados con anti-TNF, por lo que, dada su menor toxicidad, es una buena alternativa de tratamiento.

Anemia

Se recomienda realizar periódicamente hemograma y una valoración bioquímica general de la función hepática y renal. [5, D]

La anemia crónica que acompaña a la AR no requiere en general tratamiento. Los suplementos orales de hierro no están indicados, salvo en aquellos casos en que se demuestre la coexistencia de un componente ferropénico como causa de la anemia. El uso de eritropoyetina es controvertido. [5, D]

La anemia es la alteración hematológica que más frecuentemente acompaña a la AR. Se trata en general de una anemia moderada normocítica normocrómica asintomática mediada por el proceso inflamatorio crónico de la AR, que mejora con el control de la actividad de la enfermedad.

La anemia en la AR suele ser asintomática, por lo que es preciso realizar periódicamente hemograma incluyendo: recuento eritrocitario, leucocitario y plaquetario, cálculo del volumen corpuscular medio, cuantificación de reticulocitos y valoración bioquímica general de la función hepática y renal.

La anemia en la AR no tiene tratamiento específico. Debe ser tenida en cuenta para posibles cambios en las pautas de tratamiento de la AR. Esta anemia puede verse agravada como consecuencia de los efectos adversos derivados del tratamiento. La utilización de AINEs puede inducir una ferropenia por pérdidas a nivel de tubo digestivo dando lugar a una anemia microcítica; el metotrexato puede originar un déficit de folatos dando lugar a una anemia megaloblástica y cualquier fármaco, pero especialmente azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato, pueden inducir anemia e incluso aplasia mediada por un mecanismo tóxico.

Sospecha clínica

La anemia que habitualmente acompaña a la AR es moderada y asintomática. El desarrollo de sintomatología típica (astenia, disminución progresiva de la capacidad para el esfuerzo físico, taquicardia y palidez muco/cutánea), debe hacer sospechar la existencia de otra causa diferente de la propia AR.

Diagnóstico

Se realiza por la existencia de niveles bajos de hemoglobina en el hemograma.

Característicamente, la anemia asociada a la AR es normocítica y normocrómica pero puede ser discretamente hipocrómica e incluso levemente microcítica, los niveles de hierro sérico suelen estar disminuidos pero la ferritina es normal o está elevada, la transferrina suele estar discretamente disminuida, si bien el índice de saturación de tranferrina es normal.

Cualquier desviación de este patrón típico debe poner en marcha las determinaciones analíticas pertinentes para valorar otras causas de anemia.

Tratamiento

La anemia de trastorno crónico que acompaña a la AR no requiere en general tratamiento. Los suplementos orales de hierro no están indicados, salvo en aquellos casos en que se demuestre la coexistencia de un componente ferropénico como causa de la anemia. La utilización de eritropoyetina sola o con suplementos de hierro como tratamiento de la anemia continúa siendo debatida (Wilson, 2004) ya que, si bien es capaz de mejorar la anemia, existen resultados contradictorios en cuanto a sus efectos sobre el curso de la propia AR (Pincus, 1990; Pettersson, 1993; Murphy, 1994; Peeters, 1996; Nordstrom, 1997; Peeters, 1999). Su uso ha resultado útil en aquellos pacientes que deben ser sometidos a cirugía y desean donar su propia sangre para transfusión autóloga (Mercuriali, 1996; Mercuriali, 1997).

Complicaciones cardiológicas

Las dos complicaciones cardiológicas más frecuentes son la pericarditis y la miocarditis.

Se sospechará afectación cardiaca por AR ante la aparición de dolor de características pericárdicas, insuficiencia cardiaca o alteraciones de la conducción. [5, D]

La pericarditis se tratará inicialmente con AINEs a dosis plenas (150 mg/día de indometacina); en caso de ineficacia, prednisona (1mg/kg/día); en los raros casos de taponamiento cardiaco se realizará evacuación mediante pericardiocentesis. [4, C]

La miocarditis precisará, además del tratamiento de la insuficiencia cardiaca, utilización de prednisona a dosis altas. [4, C]

Independientemente del aumento de riesgo de muerte súbita y cardiopatía isquémica que presentan los pacientes con AR, debido al aumento de incidencia de arteriosclerosis en esta población, existen dos formas principales de complicaciones cardiológicas directamente relacionadas con la AR: pericarditis y miocarditis, que si bien son frecuentes en los estudios ?post mortem?(Bonfiglio, 1969), en general tienen poca expresividad clínica y se trata de alteraciones leves que no precisan tratamiento.

El tratamiento de la pericarditis se realiza con dosis plenas de AINEs (150mg/día de indometacina). Si este tratamiento no resulta efectivo, la prednisona (1mg/kg/día) es útil para controlar los síntomas. La miocarditis se trata con esteroides a dosis altas, diuréticos, digital, vasodilatadores y antiarrítmicos.

Sospecha clínica

La aparición de dolor de características pericárdicas, signos o síntomas de insuficiencia cardiaca o alteraciones de la conducción en un paciente con AR debe hacer sospechar la existencia de una cardiopatía aun cuando en general esta se deba a otras causas distintas de la AR.

La afección de las arterias coronarias o de los vasos intramiocárdicos que puede producirse en el seno de una vasculitis reumatoide no suele tener repercusión clínica, por lo que la presencia de síntomas isquémicos es, prácticamente siempre, debida a arteriosclerosis coronaria asociada.

Pericarditis

• Clínica. No difiere de la pericarditis debida a otras causas. Es la complicación cardiológica más frecuente en el curso de la AR. Los estudios ecocardiográficos realizados en pacientes con AR ponen de manifiesto derrame pericárdico en el 30% de los pacientes pero menos del 10% presentan un episodio de pericarditis clínica. Es más frecuente en varones con FR positivo. Solo en casos excepcionales puede producirse una pericarditis masiva que de lugar a taponamiento cardiaco.
• Diagnóstico. Se realiza mediante la demostración ecocardiográfica de derrame pericárdico.
• Tratamiento. Inicialmente AINE a dosis plenas (150 mg/día de indometacina); en caso de ineficacia prednisona (1mg/kg/día); en los raros casos de taponamiento cardiaco se realizará evacuación mediante pericardiocentesis.

Miocarditis

• Clínica. Es infrecuente en la AR. Desde el punto de vista histológico pueden ser granulomatosas ?altamente específica de la AR? o intersticiales, mucho menos frecuentes. Clínicamente cursan como un cuadro de insuficiencia cardiaca de instauración lenta con astenia y disnea progresiva. La exploración típica muestra taquicardia, presión arterial diferencial disminuida y tercer tono. La presencia de afección granulomatosa del endocardio puede dar lugar además a insuficiencia valvular, afectándose por orden de frecuencia: mitral, aórtica, tricúspide y pulmonar.
• Diagnóstico. Demostración ecocardiográfica de disminución de la contractilidad cardiaca. La confirmación definitiva se realiza mediante estudio histológico de biopsia de ventrículo derecho.
• Tratamiento. Además del de la insuficiencia cardiaca está indicado el uso de prednisona a dosis altas.

Complicaciones neumológicas

Se debe sospechar enfermedad pulmonar ante la aparición de dolor pleurítico, disnea, tanto progresiva como de reciente comienzo o hemoptisis. [5, D]

En caso de afectación pleural se recomienda realizar toracocentesis para obtener un exudado y descartar otras patologías (infección o neoplasia). [5, D]

La afectación pleural se debe tratar con AINEs a dosis plenas o esteroides a dosis medias (10-20 mg/día de prednisona). [4, C]

Los nódulos reumatoides, salvo complicaciones, no requieren tratamiento. [5, D]

La afectación intersticial de reciente comienzo (aguda) se trata con prednisona (1-1,5 mg/kg/día). Si no hay respuesta pueden ser tratados con ciclofosfamida o azatioprina. La BONO se trata con prednisona (1,5 mg/kg/día). [4, C]

La prevalencia de los diferentes tipos de enfermedad pulmonar asociados a la existencia de una AR es difícil de precisar, debido a que las diferentes series publicadas difieren sustancialmente en cuanto al tipo de pacientes seleccionados, encontrándose estudios en autopsia a pacientes asintomáticos, pacientes en estadio temprano, o pacientes de larga evolución, con y sin sintomatología de enfermedad pulmonar.

Independientemente de estas dificultades, parece claro que la enfermedad intersticial pulmonar y la afección pleural son las más frecuentes y la bronquiolitis obliterante, las reacciones adversas a fármacos y la patología infecciosa pulmonar las que mayor impacto tienen sobre la supervivencia del paciente, siendo la más especifica los nódulos reumatoides.

La aparición de dolor pleurítico, disnea (tanto progresiva como de reciente comienzo), o hemoptisis, sugiere enfermedad pulmonar en pacientes con AR. Las complicaciones neumológicas pueden ser afectación pleural, nódulos reumatoides, fibrosis intersticial y bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BONO).

El tratamiento de la afectación pleural incluye toracocentesis para obtener un exudado y descartar otras patologías (infección o neoplasia), AINEs a dosis plenas o esteroides a dosis medias (10-20 mg/día de prednisona). Los nódulos reumatoides, salvo complicaciones, no requieren tratamiento. La afectación intersticial de reciente comienzo (aguda) se trata con prednisona (1-1,5 mg/kg/día). Si no hay respuesta pueden ser tratados con ciclofosfamida o azatioprina. La BONO se trata con prednisona (1,5 mg/kg/día).

La aparición de sintomatología pulmonar en un paciente con AR obliga a descartar, además de la patología pulmonar asociada al proceso, la presencia concomitante de una neoplasia, enfermedad infecciosa o reacción a fármacos.

Derrame pleural

• Clínica. Aun cuando la presencia de lesiones pleurales residuales es alta en pacientes con AR (20%) el derrame pleural es infrecuente (0,6%) (Jurik, 1982) y se estima que menos del 5% de los pacientes presentan un episodio de pleuritis clínica (Kelly, 1993), que se manifiesta como dolor pleurítico y derrame pleural con o sin fiebre.
• Diagnóstico. Se realiza por la demostración radiológica de la presencia de líquido pleural y análisis bioquímico y bacteriológico. Característicamente, el líquido pleural de la AR presenta un bajo recuento celular (<5000 leucocitos/mm3), una baja concentración de glucemia (<40 mg/dL) y de complemento, con un elevado nivel de proteína. El cultivo necesariamente ha de ser negativo.
• Tratamiento. AINE a dosis completa (150 mg/día de indometacina) o corticoides a dosis medias (10-20 mg/día de prednisona). Se ha discutido el papel de los corticoides intrapleurales existiendo resultados contradictorios (Russell, 1986; Chapman, 1992). En casos de derrame recurrente está indicada la pleurodesis con tetraciclinas.

Nódulos reumatoides

• Clínica. La prevalencia de nódulos reumatoides intrapulmonares es muy variable, según las técnicas empleadas para su detección, desde menos del 0,4% en estudios radiológicos a un 32% por biopsia pulmonar de pacientes con AR y sospecha de enfermedad pulmonar (Yousem, 1985). Únicos o múltiples, son más frecuentes en los lóbulos superiores que en los inferiores y suelen ser asintomáticos salvo complicación (cavitación, sobreinfección, fistulización, etc.,) en cuyo caso cursará con las correspondientes manifestaciones clínicas. Una variante de estos nódulos pulmonares es el Síndrome de Caplan, caracterizado por un rápido desarrollo de múltiples nódulos junto con una moderada obstrucción del flujo aéreo, en pacientes con AR expuestos a polvos inorgánicos (carbón, asbesto, sílice).
• Diagnóstico. El diagnóstico de certeza de los nódulos reumatoides es el histológico. Debe descartase, por punción con aguja fina (citología) o por biopsia (histología), la presencia de una neoplasia.
• Tratamiento. Los nódulos reumatoides no precisan tratamiento, salvo que presenten complicaciones (sobreinfección, neumotórax, etc.). Es aconsejable, sobretodo en caso de nódulo único, seguir su evolución radiológica.

Fibrosis intersticial

• Clínica. Es la manifestación pulmonar más frecuente en la AR (Tanoue, 1998) ?3,7% (intervalo de confianza del 95%: 2,4-5,0) en la cohorte EMECAR de AR (Sociedad Española de Reumatología, 1999-2005) (Carmona, 2003a)? y el factor de riesgo más importante para su presentación es el habito tabáquico (Saag, 1996a). Su presentación es clínicamente similar a la fibrosis pulmonar idiopática (disnea progresiva, tos no productiva) que aparece en general en estadios avanzados de la enfermedad. La exploración es normal en los estadios tempranos, apareciendo posteriormente crepitantes basales, acropaquias y signos de hipertensión pulmonar.

• Diagnóstico. Ante la sospecha de neumonitis intersticial debe solicitase, además de la radiología simple, gasometría basal y pruebas de función respiratoria, incluyendo test de difusión.

  La tomografía axial computarizada de alta resolución posee una alta sensibilidad y especificidad diagnóstica y permite, en muchas ocasiones, evitar la biopsia, que es necesaria en casos de patrones atípicos en la exploración tomográfica.

• Tratamiento. Se aconseja seguir las pautas propuestas por el consenso de las sociedades Americana y Europea de enfermedades pulmonares (American Thoracic Society, 2000).

Bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BONO)

• Clínica. La BONO es una bronquiolitis proliferativa poco frecuente, generalmente de carácter idiopático, cuya presentación se ha asociado a diversos agentes infecciosos y tóxicos así como a la AR (Yousem, 1985; Rees, 1991; Ippolito, 1993). El cuadro clínico de la BONO asociada a AR es similar al de la producida por otras causas: tos, disnea, malestar general, pérdida de peso y fiebre. En la exploración se encuentran crepitantes basales.
• Diagnóstico. La velocidad globular de sedimentación generalmente se encuentra muy elevada. La radiografía de tórax presenta focos de consolidación parenquimatosa bilaterales sin pérdida de volumen. En la tomografía axial de alta resolución aparece un patrón parcheado, uni o bilateral, de focos de consolidación del parénquima pulmonar, generalmente periférico (Tanaka, 2004). El diagnóstico definitivo se realiza por biopsia pulmonar, en la que se observan tapones intraluminales de fibroblastos inmaduros en los bronquiolos, con o sin afectación del espacio perialveolar (Yousem, 1985; Rees, 1991; Ippolito, 1993).

• Tratamiento. Prednisona (1,5 mg/kg/día) vía oral en una sola toma diaria que debe mantenerse durante 4-6 semanas, disminuyendo lentamente la dosis hasta suspensión en 4-6 meses.

  En casos de enfermedad grave y rápidamente progresiva, se recomienda iniciar tratamiento con pulsos de prednisona (125-250 mg/6h) durante los 3-5 primeros días.

Síndrome de Felty

El tratamiento del síndrome de Felty requiere un control exhaustivo de la actividad inflamatoria de la AR. Como medida específica, se recomienda la utilización de filgastrim cuando el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1.000/mm3 y el paciente tiene antecedentes de infecciones graves asociadas. [5, D]

El síndrome de Felty constituye una manifestación extra-articular infrecuente pero grave de la AR. En la cohorte EMECAR de AR (Sociedad Española de Reumatología, 1999-2005) la prevalencia es del 0,3% (Carmona, 2003a). El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de esplenomegalia, leucopenia (<3500/mm3) y neutropenia (<2000/mm3), en un paciente que cumple criterios de AR. La mayor incidencia de manifestaciones sistémicas, fundamentalmente infecciones bacterianas, determina en gran medida el pronóstico de estos pacientes. Esta mayor incidencia viene determinada tanto por la neutropenia como por los defectos en la función de los neutrófilos.

Tratamiento

No existen estudios controlados que demuestren la eficacia de ningún tratamiento específico en el síndrome de Felty, por ello el manejo de esos pacientes debe ser el mismo que el de la AR, junto con medidas de profilaxis de las infecciones y tratamiento empírico de los cuadros febriles, similares a las utilizadas en pacientes con neutropenia secundaria. Dado que estas pautas varían dependiendo de las frecuencias de aislamiento de determinados gérmenes y de las resistencias antibióticas de éstos, se recomienda seguir las pautas de tratamiento recomendadas en cada centro.

Los factores estimulantes de la producción de granulocitos y granulocito/macrófagos están indicados en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1.000/mm3 e infecciones recurrentes, una vez descartada mediante biopsia de médula ósea la existencia de un proceso mieloide que pueda simular un síndrome de Felty. En general, se obtiene una buena respuesta clínica y puede utilizarse por largos periodos de tiempo cuando fracasa el tratamiento farmacológico. Se han comunicado casos de falta de respuesta en algunos pacientes y efectos adversos graves (exacerbación de la artritis y vasculitis leucocitoclástica) como consecuencia de su utilización (Stanworth, 1998; Hellmich, 1999).

En casos refractarios se ha utilizado la esplenectomía quirúrgica y la embolización parcial del bazo, pero no existen datos concluyentes sobre su utilidad (Laszlo, 1978; Nakamura, 1994).

Síndrome de Sjögren secundario (SSS)

No existe recomendación específica para la modificación evolutiva del SSS en AR. Las recomendaciones de esta guía incluyen los tratamientos sintomáticos de la xeroftalmia y xerostomía. Se recomiendan revisiones odontológicas y oftalmológicas al menos semestrales. [5, D]

Antecedentes y diagnóstico

Se considerará que un paciente con AR presenta SSS cuando se observen síntomas y signos objetivos de xeroftalmia junto con síntomas y signos objetivos de xerostomía.

Se consideran signos objetivos de xeroftalmia la presencia de una prueba de Schirmer patológica junto con el diagnóstico de queratoconjuntivitis seca mediante la tinción con rosa de Bengala o fluoresceína.

Se consideran signos objetivos de xerostomía una producción reducida de saliva determinada mediante copa Lashley u otros métodos, junto con la presencia de una biopsia positiva de glándula salival menor, con un recuento de focos linfoides igual o superior a 2, basándose en una media de 4 lóbulos evaluables.

Se debe realizar un diagnóstico diferencial en los pacientes con sarcoidosis, linfoma, SIDA, hepatitis, neuropatía autonómica e hipertrofia de glándulas salivales.

Tratamiento

No existe recomendación específica para la modificación evolutiva del SSS en AR.

La sequedad ocular se tratará con:

• Retirada, si es posible, de fármacos que producen sequedad ocular, como hipotensores, diuréticos y fármacos psicotropos.
• Utilización de lágrimas artificiales.
• Evitar ambientes secos, con calor excesivo y con irritantes gaseosos, incluido el humo del tabaco.
• Oclusión quirúrgica temporal o permanente del conducto lacrimal.

La sequedad oral se tratará con:

• Retirada, si es posible, de fármacos que producen sequedad oral, como hipotensores, diuréticos y fármacos psicotropos.
• Utilización de saliva artificial.
• Uso de caramelos de limón sin azúcar.
• Uso de pilocarpina oral (5 mg/6 h.).

Se recomienda la creación de equipos multidisciplinarios que estén formados por 1 reumatólogo, 1 odontólogo y 1 oftalmólogo. Se recomiendan revisiones odontológicas y oftalmológicas semestrales.

Vasculitis

En la púrpura palpable se recomienda tratamiento con AINEs a dosis plenas y prednisona a dosis medias-bajas (15-30 mg/día). [4, C]

La poliarteritis nodosa se trata inicialmente con dosis altas de esteroides (40-120 mg/día de prednisona). En caso de no tener respuesta se añadirá ciclofosfamida a dosis de (2-3 mg/kg/día oral ó 0,5-1 gr/m2 en pulsos intravenosos, en intervalos de 2 a 4 semanas). [4, C]

Se entiende por vasculitis reumatoide un conjunto de procesos vasculíticos (hemorragias en astilla periungueales, púrpura palpable, poliarteritis nodosa) de pronóstico y tratamiento variables.

La vasculitis reumatoide es una manifestación extra-articular infrecuente de la AR. Aparece en AR de larga evolución, en muchas ocasiones cuando ya la actividad inflamatoria articular es escasa o nula. Son marcadores de riesgo para presentar vasculitis reumatoide el género masculino, el FR positivo, la presencia de otras manifestaciones extra-articulares de la AR y el tiempo de evolución de la enfermedad.

Púrpura palpable

• Diagnóstico. Su diagnóstico es clínico. No se recomienda la realización sistemática de ?punch? cutáneo para confirmación anatomopatológica, salvo en caso de sospechar la presencia de otro proceso vasculítico diferente a una vasculitis leucocitoclástica de vaso pequeño. Se recomienda revisar fármacos de reciente instauración con el objeto de identificar una posible causa farmacológica de la púrpura palpable.
• Tratamiento. En general desaparece espontáneamente. Lo más importante para su tratamiento es el reposo. Si no cede, la púrpura palpable debe ser tratada con AINEs a dosis plenas y prednisona a dosis medias-bajas, de 15 a 30 mg diarios inicialmente, con reducción de la dosis progresivamente según evolución.

Vasculitis reumatoide tipo poliarteritis nodosa

• Diagnóstico. Es la forma más grave de vasculitis reumatoide y representa, en gran número de pacientes, un riesgo vital. Se recomienda confirmación anatomopatológica siempre que sea posible, ya que el tratamiento de esta forma de vasculitis se acompaña de frecuentes y graves efectos adversos. No obstante, ante los cuadros clínicos más comunes y típicos como la necrosis distal, las úlceras cutáneas o la mononeuritis múltiple, el médico puede iniciar tratamiento sin confirmación anatomopatológica. Dependiendo de las manifestaciones clínicas, se deberán realizar diferentes estudios complementarios como pruebas hepáticas, pruebas renales, arteriografía, electromiograma-electroneurograma, biopsia de piel, biopsia de tejido subcutáneo o biopsia de nervio sural.
• Tratamiento. El tratamiento inicial se realiza con dosis altas de esteroides: de 1mg/kilo/día de prednisona diaria o su equivalente, en dosis única o dividida. La dosificación elegida en un paciente determinado dependerá de la gravedad del proceso y del riesgo vital presente. En caso de que las manifestaciones clínicas no se controlen con dosis altas de prednisona o reaparezcan al intentar reducir su dosis, se añadirá ciclofosfamida a dosis de 2-3 mg/kg/día oral o en pulsos intravenosos de 0,5 a 1 gr/m2, en intervalos de 2 a 4 semanas, dependiendo de la evolución clínica y dosis utilizada. En caso de riesgo vital se utilizará como tratamiento inicial metilprednisolona IV a dosis de 15 mg/kg/día en infusión única diaria, 3 días consecutivos, junto con 0,75 gr/m2 de ciclofosfamida IV en infusión única el primer día. A partir del cuarto día se utilizarán 1 mg/kg/día de prednisona o su equivalente en dosis divididas y se adecuará la dosis y momento del siguiente pulso de ciclofosfamida según la evolución clínica del paciente.

Hemorragias en astilla periungueales:

Aunque las hemorragias en astilla periungueales tradicionalmente se incluyen en las manifestaciones vasculíticas asociadas a la AR, su sustrato anatomopatológico no es de vasculitis.

• Diagnóstico. Su diagnóstico es clínico y no requiere exámenes complementarios.
• Tratamiento. No precisan tratamiento específico. Se recomienda supervisión clínica más estrecha para identificar y tratar precozmente fenómenos vasculíticos que puedan desarrollarse en el futuro.

Comorbilidad no relacionda directamente con la AR

Infecciones

Se deben extremar las precauciones para la prevención de infecciones en pacientes con AR. Entre otras medidas se recomienda aplicar las vacunas habituales, pero nunca con microorganismos atenuados si está en tratamiento inmunosupresor [4, C], evitar contactos con enfermos tuberculosos y hacer quimioprofilaxis con isoniazida cuando corresponda [2.b, B], así como mantener una higiene dental escrupulosa. [2.b, B]

Al realizar la historia de un paciente con AR, es importante indagar sobre factores de riesgo de infecciones como uso parenteral de drogas, transfusiones, o historia previa de tuberculosis.

Es importante explorar la presencia de ictericia conjuntival en pacientes con artritis de reciente comienzo, así como realizar un perfil hepático y serológico si existe sospecha de exposición a virus C o B.

La valoración de la higiene dental y las recomendaciones básicas para su mantenimiento nos permitirán controlar fácilmente un factor de mal pronóstico.

Los pacientes con AR deben ser incluidos en los planes vacunales, en especial los de la gripe y el neumococo, por la elevada prevalencia de enfermedades respiratorias.

En los pacientes que vayan a ser sometidos a tratamiento con terapias biológicas, en especial con anti-TNF, debe realizarse una exploración completa de tuberculosis latente (historia de infecciones previas o contactos frecuentes, prueba de intradermoreacción, repetida a la semana si es negativa, y radiografía de tórax). En caso de alteración en cualquiera de estos parámetros (la prueba dérmica se considera anormal si es mayor o igual a 5 mm), se iniciará quimioprofilaxis con isoniazida durante 9 meses.

Los pacientes con AR tienen dos veces más riesgo de desarrollar infecciones graves aún después de ajustar por factores de riesgo como la edad, el tabaco, la leucopenia, el uso de corticoides y la presencia de diabetes (Doran, 2002a). Las localizaciones más frecuentes son las musculoesqueléticas, piel y tracto respiratorio (Doran, 2002a). No obstante, la tasa de infecciones no es muy distinta de la de otros pacientes crónicos sometidos a polimedicación, incluidos los que tienen otras enfermedades musculoesqueléticas (van Albada-Kuipers, 1988).

Las causas de este aumento de infecciones podrían explicarse por la inmunodepresión a la que están sometidos estos pacientes, por la propia enfermedad y por el tratamiento. Sin embargo, el control estrecho con FME, en principio con MTX, no está relacionado con el aumento de infecciones cuando se ajusta por otras variables clínicas y de comorbilidad (Doran, 2002b).

La cirugía articular en pacientes con AR puede ser también una fuente de infecciones. Aproximadamente un 2% de los pacientes con AR que se someten a intervenciones quirúrgicas se infectan, siendo más relevante en la susceptibilidad el tipo de cirugía que el FME que utiliza el paciente (Hamalainen, 1984).

Se ha visto una relación entre la infección periodontal y la gravedad de la enfermedad reumatoide, que es reversible con el control de la infección (Ribeiro, 2005).

Se realizó una RS (RS 7) para estudiar la seguridad del uso de anti-TNF en pacientes que han sufrido infección severa o de alguna prótesis. Se incluyeron 9 artículos (una actualizacion de de esta revisión, RS 7bis , no encontró nuevos artículos), y la conclusión fue:

No existe evidencia a favor o en contra de la seguridad del uso de anti-TNF en pacientes que hayan sufrido una infección severa y/o prótesis infectada.

Viriasis

Varios virus se han relacionado con la patogénesis de la AR. El virus de Epstein Barr ha sido asociado con el desarrollo o la respuesta anómala linfocitaria en la AR (Becker, 1989), aunque no en todos los estudios se observa una relación directa entre el virus y la enfermedad (Saal, 1999; Niedobitek, 2000). Otros virus que se han asociado son los parvovirus, aunque la asociación no es consistente en análisis de gemelos (Hajeer, 1994). No se ha visto asociación con retrovirus como el del SIDA (Pelton, 1988) o el HTLV-1 (Sebastian, 2003).

El virus B de la hepatitis y la vacuna frente al mismo han sido relacionados en ocasiones al desencadenamiento de enfermedades autoinmunes, entre ellas la AR.

La prevalencia de antígenos del virus C en la AR en pacientes europeos es de aproximadamente un 0,65%, no muy diferente de la prevalencia en población general (Maillefert, 2002), lo que contradice la relación del virus C en la patogénesis de la AR.

No obstante, en ocasiones la infección por virus C puede asociarse a una artritis indistinguible de la AR y que además responde al tratamiento habitual de la misma (Lovy, 1996). Por ello es importante realizar una historia sobre factores de riesgo de infecciones por virus de la hepatitis, como uso parenteral de drogas o transfusiones. Es importante explorar la presencia de ictericia conjuntival en pacientes con artritis de reciente comienzo, así como realizar un perfil hepático y serológico si existe sospecha de exposición a virus C o B.

Aunque podría estar contraindicado el uso de terapias que produzcan mayor inmunodepresión en el sujeto, no se ha demostrado que el uso concomitante de agentes anti-TNF se asocie a una mayor replicabilidad de virus latentes, como el virus C de la hepatitis (Peterson, 2003; Parke, 2004) o los linfotróficos como el del herpes (Torre-Cisneros, 2005).

Vacunas

La susceptibilidad de los pacientes con AR a infecciones del tracto respiratorio, como la de la gripe y sus graves complicaciones, obligan a la vacunación. Se ha demostrado la seguridad e inmunogenicidad suficiente de la vacuna de la gripe (Chalmers, 1994; Fomin, 2006).

La vacuna frente al neumococo también es recomendable en estos pacientes, por el riesgo de infección y por su demostrada eficacia y seguridad (Elkayam, 2002a). No obstante, los anti-TNF pueden disminuir la respuesta inmunogénica a esta vacuna (Elkayam, 2004), por lo que se debería vacunar antes de iniciar el tratamiento con estas terapias.

La respuesta a la vacunación frente a hepatitis B puede verse disminuida en pacientes muy mayores. Produce respuesta en el 68% de los pacientes con AR (Elkayam, 2002b).

La vacunación con virus atenuados está contraindicada en la AR en pacientes con tratamiento inmunosupresor.

Tuberculosis

Nuestro medio presenta una tasa elevada de tuberculosis comparada con la de los países de nuestro entorno. Se ha visto que la AR aumenta la frecuencia de tuberculosis hasta un valor 4 veces superior al esperado para la población no afecta (Carmona, 2003b). La causa puede estar en la respuesta linfocitaria anómala de la AR frente al granuloma, en la pluri-morbilidad o en el uso de corticoides (Jick, 2006). Los anti-TNF predisponen claramente a la reactivación de la tuberculosis, aumentando aún más el riesgo (Gomez-Reino, 2003).

Las siguientes recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología y de la Agencia Española del Medicamento (AEME) (Tabla 18 y Tabla 19), han conseguido disminuir casi a niveles normales el riesgo de reactivación tuberculosa en pacientes sometidos a tratamiento con anti-TNF (Carmona, 2005):

(Tabla 18)

(Tabla 19)

En todo paciente con infección tuberculosa latente, evidenciada por lesiones radiográficas residuales en la radiografía de tórax y/o un PPD positivo, debe instaurarse tratamiento específico antes de iniciar terapia biológica. Se desconoce el intervalo mínimo necesario entre el inicio del tratamiento de la infección tuberculosa latente y los anti-TNF. Aunque se ha recomendado iniciarlo 1 mes antes, probablemente es suficiente un intervalo mucho menor, sólo de días, o incluso iniciar ambos tratamientos de forma simultánea. La pauta de elección para el tratamiento de la infección tuberculosa latente es isoniazida (5 mg/kg./día hasta un máximo de 300 mg. diarios) con suplementos de vitamina B6, durante 9 meses, pues se ha demostrado que el tratamiento durante 6 meses es menos efectivo. En caso de intolerancia a la isoniazida se recomienda utilizar rifampicina a dosis de 10 mg/kg./día (máximo de 600 mg. diarios) durante 4 meses. Por su mayor riesgo de hepatotoxicidad, el tratamiento con rifampicina a la misma dosis más pirazinamida (15-20 mg/kg./día) durante 2 meses es actualmente poco recomendable.

Complicaciones cardiovasculares

Se recomienda la identificación y el tratamiento de los factores de riesgo individual de padecer complicaciones cardiovasculares (CV): edad, sexo masculino, elevada actividad de la artritis, tabaquismo, hipertensión arterial, hipercolesterolemia y antecedentes de episodio CV. [1.b, A]

Los pacientes con AR presentan una arteriosclerosis acelerada que depende, entre otros factores, del proceso inflamatorio crónico. Estos pacientes tienen complicaciones CV más extensas que la población general, que se manifiestan de una forma menos típica, y que se acompañan de una mayor mortalidad tras el primer acontecimiento CV. El tratamiento eficaz del proceso inflamatorio se acompaña de una disminución significativa de la morbi-mortalidad por causas CV.

En los pacientes con AR habitualmente se realiza menor prevención primaria y secundaria de la enfermedad CV. Sin embargo un control estricto de los factores de riesgo CV puede tener una repercusión muy positiva en el pronóstico de la AR.

Se debe establecer el riesgo individual de un paciente con AR de padecer complicaciones CV e instaurar tratamiento consecuente. En particular, hay que tener en cuenta los factores asociados a mayor riesgo: edad, elevada actividad de la artritis, tabaquismo, sexo masculino y antecedentes de un evento CV previo.

El tabaco debe ser suprimido en todo paciente con AR.

Se deben utilizar, en ausencia de contraindicaciones, antiagregantes plaquetarios con carácter profiláctico en pacientes con AR que hayan padecido un evento CV previo.

El control estricto de la tensión arterial y su monitorización, especialmente en pacientes tratados con fármacos que la puedan aumentar (AINEs, esteroides, leflunomida), también es importante.

Las hiperlipidemias deben tratarse de acuerdo a las recomendaciones generales, sin olvidar la posible influencia positiva de las estatinas sobre el proceso inflamatorio en la AR. Se ha realizado una revisión sistemática para evaluar la "Eficacia y seguridad de las estatinas en pacientes con AR" (RS 4), en donde se han considerado 3 estudios. Las conclusiones han sido:

• La atorvastatina, y no se sabe si otras estatinas, tiene un efecto moderado sobre la inflamación en pacientes con AR [1.b].
• Las estatinas (atorvastatina y simvastatina) son eficaces a corto plazo para mejorar los parámetros clínicos de trombosis en la AR a corto plazo [1.b].
• Las estatinas pueden mejorar discretamente la masa ósea en pacientes con AR [5].
• No se puede concluir cuál es la seguridad de las estatinas en la AR.

La homocisteinemia es fácil de combatir asegurando un nivel óptimo de ácido fólico (y también de vitamina B12), especialmente si el paciente toma MTX.

Desde hace décadas se sabe que los pacientes con AR tienen una tasa de mortalidad aumentada (Sattar, 2003; Boers, 2004). La causa de mortalidad más relevante en pacientes con AR es la de origen CV (Boers, 2004). Una mortalidad de origen CV que no se explicaría totalmente por los factores de riesgo CV tradicionales, y que se ha relacionado claramente con la actividad de la AR y, por tanto, con el proceso inflamatorio crónico que la acompaña (del Rincon, 2001). En este sentido, es de suponer que la disminución de la mortalidad observada en las series de enfermos con un diagnóstico más reciente (Goodson, 2002a), se deba en parte a un mejor control del proceso inflamatorio por aquellos agentes terapéuticos más eficaces utilizados en las últimas décadas (Choi, 2002).

A día de hoy existen suficientes evidencias que sugieren que mecanismos distintos de estos factores de riesgo y dependientes fundamentalmente de la AR van a ser clave en la arteriosclerosis acelerada que ocurre en estos pacientes. La importancia de los mecanismos inflamatorios en el desarrollo de eventos CV está además apoyada por el hallazgo de que los marcadores serológicos y clínicos de inflamación son claros predictores de enfermedad CV. Los pacientes con enfermedad más grave tienen mayor mortalidad. Así, los predictores más importantes de mortalidad en la AR son la presencia de factor reumatoide (FR), la puntuación en el Health Assesment Questionnaire (HAQ) y las manifestaciones extra-articulares (Goodson, 2002b). Lógicamente, los pacientes con una enfermedad más grave y de más larga evolución presentan una mayor probabilidad de desarrollar complicaciones vasculares. La mayoría de los estudios realizados en hospitales terciarios han confirmado un aumento del riesgo CV en pacientes con AR, reflejando posiblemente un sesgo hacia una población con una enfermedad más grave. Sin embargo, en pacientes atendidos en Atención Primaria también se ha comunicado recientemente un aumento en la frecuencia de complicaciones CV en comparación con la población general (Turesson, 2004). Además, en pacientes con poliartritis inflamatoria atendidos también en medicina primaria, se ha demostrado que los niveles de proteína C reactiva (PCR) elevados son un claro predictor de mortalidad CV (Goodson, 2005a). De igual modo, la presencia de un número elevado de articulaciones inflamadas también es un claro predictor de mortalidad CV (Jacobsson, 2001). Por otra parte, se ha demostrado que existe un riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio (IAM) e IAM silente en los pacientes antes de que cumplan criterios diagnósticos de AR (Maradit-Kremers, 2005a). En este sentido, se ha demostrado que existen signos de inflamación sistémica y alteraciones serológicas (autoanticuerpos) años antes del desarrollo de una clínica florida de artritis (Nielen, 2004b). Por lo tanto, es posible que exista una fase preclínica antes del desarrollo franco de la AR, en la que también se observa mayor riesgo de enfermedad CV.

Manifestaciones de la enfermedad CV

• Cardiopatía isquémica. Tradicionalmente se ha considerado la cardiopatía isquémica como la manifestación más frecuente de la arteriosclerosis acelerada en los pacientes con AR. Sin embargo, es posible que los pacientes con AR sufran menos dolor o interpreten el dolor anginoso de diferente forma, no acudan a servicios especializados y padezcan con mayor frecuencia IAM no reconocidos (silentes) y muerte súbita (Maradit-Kremers, 2005b). Además, los pacientes con AR que presentan cardiopatía isquémica tienen mayor frecuencia de enfermedad multivaso comparados con individuos sin artritis (Warrington, 2005).

• Insuficiencia cardiaca. Los pacientes con AR tienen un riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) dos veces superior al de la población sin artritis, no pudiendo explicarse este aumento por los factores de riesgo CV tradicionales o por el aumento en la cardiopatía isquémica (Wolfe and Michaud, 2004a; Nicola, 2005). En estos pacientes, la ICC se encuentra asociada a marcadores de actividad y gravedad de la enfermedad, y el control adecuado de la actividad de la AR se asocia a una menor frecuencia de ICC, especialmente en pacientes tratados con anti-TNF (Wolfe and Michaud, 2004a). Sin embargo, el uso de anti-TNF esta contraindicado en pacientes con ICC grado III/IV de la NYHA (Sarzi-Puttini, 2005).

  Se ha realizado una revisión sistemática (RS 5) para evaluar la "Incidencia de insuficiencia cardiaca en AR con o sin anti-TNFs". Se han incluido 2 revisiones sistemáticas, 7 estudios de casos y controles y 3 estudios de cohortes. La nueva revisión actualizada a 2011 encontró 14 articulos más. Las conclusiones con su nivel de evidencia han sido:

  • Los pacientes con AR presentan datos ecocardiográficos de disfunción ventricular subclínica, que se asocia a la edad, comienzo tardío de la AR y manifestaciones extra-articulares, pero no a la duración de la enfermedad, el sexo, el FR, el índice radiológico, la dosis total de prednisona, el genotipo HLA-DRB1 o el tratamiento con MTX [1.b].
  • En los pacientes con AR la incidencia de ICC aumenta un 22% respecto a los controles, sobre todo en mujeres y en pacientes con factor reumatoide positivo [1.b].
  • Aunque el uso de anti-TNF, al menos a corto plazo, no está asociado a mayor riesgo de ICC [2.b], existen otros argumentos que hacen mantener la cautela de no utilizar estas terapias en pacientes con ICC [4].
• Accidentes isquémicos no cardiacos. Aunque el aumento en la mortalidad CV en la AR se ha atribuido fundamentalmente a la cardiopatía isquémica, los pacientes con AR presentan una arteriosclerosis acelerada que no sólo afecta a las arterias coronarias, sino que la afectación vascular es prácticamente universal como se demuestra en estudios recientes (Popa, 2005a, Popa, 2005b). Así, diversos trabajos han mostrado un aumento de la rigidez arterial y un aumento de la resistencia vascular en pacientes con AR. Además, también se ha demostrado un aumento de la frecuencia de obstrucción vascular distal y rigidez vascular en arterias periféricas de pacientes con AR, especialmente en casos de enfermedad más evolucionada, lo que sugiere una relación entre la intensidad del proceso inflamatorio y el daño vascular (del Rincon, 2005).

Factores de riesgo cardiovascular

• Tabaco. Tradicionalmente se ha considerado al tabaco como un factor de riesgo para el desarrollo de la AR y se ha asociado el tabaquismo a un peor pronóstico de la enfermedad (Wolfe, 2000). La recientemente descubierta relación entre el epítopo compartido, los anticuerpos anticitrulinados y el tabaco no hacen sino apoyar claramente el papel de este agente ambiental en la patogenia de la AR (Klareskog, 2006).
Dislipemia. Los pacientes con enfermedad activa no tratada tienen una alteración en el perfil de lipoproteínas que se caracteriza por un descenso de las HDL-colesterol y un aumento en el ratio LDL/HDL-colesterol, lo que puede aumentar el riesgo de aterogénesis (Munro, 1997a; van Halm, 2006). El control de la actividad inflamatoria de la enfermedad con FMEs clásicos se acompaña de una mejoría sustancial del perfil lipídico (Park, 1999; Park, 2002). Por otra parte, algunos de los fármacos utilizados en el tratamiento de la dislipemia han demostrado tener diversos efectos beneficiosos en los pacientes con AR (Klareskog and Hamsten, 2004a; Tikiz, 2005). El paradigma son las estatinas, que van a mejorar obviamente el perfil lipídico, pueden contribuir a la disminución de la incidencia de fracturas osteoporóticas y han demostrado un discreto efecto beneficioso sobre la actividad de la enfermedad en estos pacientes (McCarey, 2004). Hipertensión arterial. Los pacientes con AR tienen un riesgo elevado de desarrollar hipertensión arterial (HTA), y parece ser que este riesgo aumenta especialmente después del desarrollo de la enfermedad (Kroot, 2001). El uso de determinados fármacos como los AINEs, los esteroides y, más recientemente, la leflunomida, pueden contribuir a este incremento en la frecuencia de HTA. Hiperhomocisteinemia. Los pacientes con AR tienen unos niveles elevados de homocisteína, especialmente los tratados con MTX (y/o sulfasalazina) que no reciben suplementos de ácido fólico (Goodson, 2002). Debido a que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo independiente, pero modificable, de enfermedad CV, todos los pacientes con tratamientos que pueden aumentar la homocisteína deben recibir los suplementos vitamínicos adecuados. Diabetes mellitus. Aunque la prevalencia de diabetes parece no estar aumentada en los pacientes con AR, sí existe un aumento en la resistencia a la insulina que está relacionado con la actividad inflamatoria de la enfermedad (van Doornum, 2002) Disminución de la actividad física. La inflamación no controlada en la AR puede desembocar en un descenso marcado de la actividad física de muchos pacientes, lo que a su vez puede condicionar un aumento significativo de peso. Ambos factores se acompañan de un aumento del riesgo CV. Por lo tanto el control adecuado de la actividad de la AR que permita una actividad física lo más adecuada posible y el control de la obesidad mediante la combinación de dieta y ejercicio físico pueden contribuir a disminuir el riesgo CV.

Influencia del tratamiento

• Tratamiento de la enfermedad CV y de los factores de riesgo tradicionales. Se debe ejercer un control muy estricto sobre los factores de riesgo cardiovascular en la AR.

  Está demostrado que el tratamiento de una enfermedad crónica disminuye notablemente la probabilidad de tratar la comorbilidad, tanto por una baja adherencia del médico prescriptor a las recomendaciones (Colglazier, 2005), como por un peor cumplimiento de los pacientes polimedicados (Kulkarni, 2006).

• Tratamiento de la AR. El control de la inflamación crónica en la AR, tanto por la utilización de una medicación eficaz como por un buen seguimiento del paciente mejora el pronóstico CV junto con el articular. La menor relajación en el objetivo terapéutico observada en las últimas décadas se ha reflejado en una menor mortalidad por IAM (Krishnan, 2004).

  Los antipalúdicos, especialmente la HCQ, parecen tener un efecto beneficioso sobre el perfil lipídico, además de ciertas propiedades anti-trombóticas (Vazquez-Del, 2002).

  Un estudio reciente ha demostrado que, después de corregir por distintas variables (incluida la duración del seguimiento y la gravedad de la AR), los pacientes con AR tratados con biológicos presentaron menor tasa de primer evento CV isquémico comparados con los que no habían recibido tratamiento biológico (Jacobsson, 2005). Esto sugiere que el posible efecto beneficioso de los anti-TNF sobre el proceso inflamatorio puede tener también un efecto protector sobre el desarrollo de eventos CV.

  Por contra, parte de esta comorbilidad CV podría estar relacionada con algunos tratamientos de la AR. Los AINE, ya sean coxibs o no, tienen cierta relación con la incidencia de IAM, especialmente cuando se toman durante periodos de tiempo prolongados, lo que sucede con bastante frecuencia en la AR (García-Rodríguez, 2005). Los glucocorticoides favorecen el desarrollo de la placa de ateroma por diversos mecanismos, un efecto que puede ser más potente que la acción anti-inflamatoria beneficiosa que pudieran tener (del Rincon, 2004). El MTX produce un aumento de la homocisteinemia, a menos que se administre ácido fólico el día posterior a la toma del mismo, pauta que puede incluso disminuir la mortalidad CV (Choi, 2002).

Osteoporosis

Al inicio del diagnóstico de AR se recomienda hacer un análisis de los principales factores de riesgo de fractura y de pérdida de masa ósea; ante la presencia de alguno de ellos se indicará una densitometría ósea. [5, D]

Las opciones terapéuticas de primera línea para la osteoporosis son alendronato y risedronato y, etidronato cíclico o calcitonina como alternativa. [5, D]

No está indicado hacer tratamiento hormonal. [5, D]

Un elevado porcentaje de pacientes con AR tiene una masa ósea baja en el esqueleto axial y periférico. Se considera que en estos pacientes, el riesgo de desarrollar fracturas vertebrales y de fémur por fragilidad es el doble que el de la población general, con un riesgo relativo de 2,1 para fractura vertebral y de 1,5-2,1 para fractura de fémur, que asciende a 4,4 en los pacientes con una marcada alteración de la capacidad funcional.

En su desarrollo intervienen numerosos factores de riesgo: edad, postmenopausia (en las mujeres), actividad de la enfermedad, capacidad funcional, inmovilización e influencia de los fármacos utilizados en el tratamiento, especialmente los glucocorticoides. Se ha descrito una pérdida importante de masa ósea ya en las fases iniciales de la AR. A pesar de estas evidencias, no se han desarrollado hasta la actualidad GPC sobre el tratamiento de la osteoporosis en AR.

Se debe sospechar osteoporosis ante la presencia de fracturas vertebrales o periféricas, excluyendo las de causa traumática. A todos los pacientes, ya al inicio del diagnóstico de la AR, se les realizará un análisis de los principales factores de riesgo de fractura y de pérdida de masa ósea, independientes o asociados a la AR (Tablas 28 y 29).

Para el tratamiento específico de la osteoporosis las opciones terapéuticas son alendronato y risedronato como fármacos de primera línea y etidronato cíclico o calcitonina como alternativa. El tratamiento hormonal no está indicado como tratamiento de la osteoporosis.

El control de la enfermedad inflamatoria puede tener un efecto beneficioso sobre el hueso (Torikai, 2006).

Sospecha clínica

Fracturas vertebrales o periféricas, excluyendo las de causa traumática.

Diagnóstico

Durante la exploración inicial se realizará un análisis de los principales factores de riesgo de fractura y de pérdida de masa ósea, independientes o asociados a la AR (Tabla 20). Ante la presencia de uno o más de estos factores se indicará una densitometría ósea de columna lumbar y de fémur.

Considerando que un porcentaje elevado de fracturas vertebrales son asintomáticas, se realizará una radiografía de columna dorsal y lumbar en proyección de perfil, para evaluar la existencia de fractura vertebral, según el siguiente criterio de fractura: reducción de la altura anterior, media o posterior del cuerpo vertebral igual o superior al 20 %. Además se realizarán las pruebas de laboratorio habituales para descartar procesos asociados causantes de osteoporosis.

(Tabla 20)

Siguiendo los criterios de la OMS para el diagnóstico de osteoporosis en las mujeres postmenopáusicas se considerará: osteopenia u osteoporosis según el valor de la escala T se sitúe entre -1 y -2,5 ó por debajo de -2,5, respectivamente. Estos criterios de diagnóstico, aunque no consensuados, parecen ser válidos para el varón.

Tratamiento

Para el tratamiento preventivo de todos los pacientes con AR, y por tanto con riesgo para osteoporosis, se recomienda:

• Abandonar el tabaquismo y el consumo excesivo de alcohol
• Mantener la actividad física
• Tomar las medidas necesarias para evitar caídas
• Administrar suplementos de calcio para conseguir un aporte diario, incluyendo la dieta, de 1.500 mg, además de 400-800 UI de vitamina D3
• Si hay hipercalciuria, considerar la administración de tiazidas

El tratamiento específico de la osteoporosis se instaurará si:

• Hay antecedentes de fractura vertebral o de fémur
• El paciente es una mujer posmenopáusica con una densidad mineral ósea <-1,5 en la escala T
• El paciente es mayor de 65 años y sigue tratamiento con glucocorticoides
• La dosis de glucocorticoides es igual o superior a 7,5 mg/día de prednisona durante más de 3 meses, y coinciden otros factores de riesgo (Tabla 20).

El tratamiento se realizará con alendronato o risedronato.

En el momento de la redacción de esta guía no hay información sobre la eficacia del raloxifeno o del ranelato de estroncio en las osteoporosis secundarias. La teriparatida está aprobada para el tratamiento de las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis grave y alto riesgo de fractura; sin embargo, no está aprobada específicamente para el tratamiento de las osteoporosis secundarias.

Neoplasias

Se debe indicar la supresión completa del tabaco a todos los pacientes con AR. [5, D]

No se recomienda indicar anti-TNF en pacientes con antecedentes personales de linfoma. [4, C]

En los pacientes con antecedentes familiares de linfoma se debe valorar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir el uso de un antagonista del TNF. [5, D]

El antecedente de un tumor sólido maligno en los cinco años precedentes contraindica la utilización de agentes anti-TNF. [5, D]

Con un antecedente de un tumor sólido maligno más allá de los cinco años precedentes, se recomienda consultar sobre la biopatología del tumor con el especialista en Oncología. [5, D]

En un paciente con AR que desarrolla un tumor se deben suspender todos los FMEs excepto antipalúdicos, sales de oro, y sulfasalazina. [5, D]

Existe una asociación entre la AR y el cáncer, no tanto en cuanto a la tasa global de cáncer, que no queda claro que esté aumentada, sino en cuanto a tipos específicos de cáncer (Prior, 1984; Gridley, 1993; Mellemkjaer, 1996).

Principalmente se ha visto incrementada la tasa de neoplasias hematológicas, aunque hay desacuerdo en el subtipo y en la magnitud de la asociación (Macfarlane, 1996; Baecklund, 2004; Ekbom, 2005; Zintzaras, 2005; Geborek, 2005; Smedby, 2006). Las hipótesis que sustentan esta asociación se relacionan con la inmunoestimulación anormal crónica que tiene lugar en la AR y que puede llevar a la transformación maligna de clones de linfocitos (Baecklund, 1998; Ehrenfeld, 2001).

En relación con cánceres sólidos, la información disponible es aún más heterogénea, con la excepción quizás del aumento de cáncer de pulmón, particularmente en hombres, y la disminución de cáncer de mama en mujeres (Gridley, 1993; Kauppi, 1996a). Algunos estudios apuntan a una tasa disminuida de cáncer colorectal (Kauppi, 1996b).

Algunos fármacos se han relacionado con la asociación de cáncer en la AR. Con citotóxicos, como la azatioprina o la ciclofosfamida, se han relacionado cánceres de vejiga, cutáneo de tipo epidermoide y hematológicos (Kinlen, 1985; Beauparlant, 1999). Los estudios sobre la relación con MTX son contradictorios (Bologna, 1997; Feng, 2004). Se ha comunicado una relación entre los AINEs y el riesgo disminuido de cáncer colorectal en pacientes con consumo prolongado (Kauppi, 1996b). En general, los anti-TNF no se relacionan con un aumento del cáncer. En la AR la tasa de linfomas es mayor de lo esperado, tanto en los tratados como en los no tratados con anti-TNF. Aunque en los tratados con anti-TNFs parece que esta tasa es algo superior, los datos actuales no son totalmente concluyentes (Mikuls, 2003; Symmons, 2004; Wolfe, 2004b; Balandraud, 2005; Geborek, 2005; Chakravarty, 2005; Askling, 2005a). Sin embargo, habría que esperar a disponer de datos de utilización de anti-TNFs a más largo plazo, para poder llegar a conclusiones definitivas (Askling, 2005a).

Por esta razón, los anti-TNF no deben indicarse en pacientes con antecedentes personales de linfoma, debiéndose valorar con detenimiento su utilización en pacientes con AR y antecedentes familiares de linfoma. Aunque la evidencia en relación a otros tipos de cánceres es controvertida, en general se recomienda no utilizar anti-TNF cuando existen antecedentes de tumor sólido maligno en los 5 años previos, y consultar al especialista en Oncología sobre la biopatología del tumor, cuando el antecedente de tumor sólido sea anterior a 5 años.

Cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón está aumentado en la AR, si bien los factores de riesgo principales para su aparición son los esperados: ser varón fumador (Kauppi, 1996a). El tabaco tiene relación con la aparición de la AR, con su gravedad, con la detección en suero de anticuerpos anti-CCP y del factor reumatoide; también se relaciona con el mayor riesgo cardiovascular y finalmente con el cáncer de pulmón. Aparte del tabaco no existen otros factores relacionados con la AR o su tratamiento que expliquen el aumento de la tasa de cáncer de pulmón. La expresión del cáncer de pulmón en pacientes con AR no es distinta de la que aparece en otras personas (Chen, 2005).

Linfoma

Las neoplasias hematológicas, aún siendo muy infrecuentes, están aumentadas en la AR, en especial los linfomas. Parece existir una relación entre linfomas en la AR, marcadores genéticos del HLA e infección por el virus del Epstein Barr (Van Haarlem, 2000; Ehrenfeld, 2001; Feng, 2004; Ekbom, 2005; Smedby, 2006).

Padecer una AR aumenta el riesgo de desarrollar linfoma, independientemente de la presencia o ausencia de tratamiento concomitante con anti-TNF (Askling, 2005a, Baecklund, 2006). Aunque ser familiar de primer grado de un paciente con AR incrementa el riesgo de padecer un linfoma (Ekstrom, 2003), se desconoce si un paciente con AR y antecedentes familiares de linfoma posee mayor riesgo. El riesgo de desarrollar un linfoma en los pacientes con AR está relacionado con la actividad inflamatoria de la enfermedad (Baecklund, 2006).

Aunque los estudios de cohorte no han podido demostrar un mayor riesgo de desarrollar un linfoma en los pacientes con AR tratados con anti-TNF comparado con los pacientes con AR de gravedad similar no tratados con anti-TNF (Askling 2005a), las publicaciones de casos con relaciones temporales estrechas entre el inicio de anti-TNF y el desarrollo de linfomas, con cursos clínicos explosivos y letales en ocasiones, en pacientes con AR y antecedentes de linfoma (Brown 2002), obligan a adoptar una actitud de prudencia y a desaconsejar el uso de anti-TNF en pacientes con AR y antecedentes personales de linfoma.

Problemas de salud mental

Con frecuencia pueden aparecer trastornos psicológicos (ansiedad y depresión) que son un factor pronóstico de discapacidad de los pacientes con AR.

Los trastornos psicológicos (depresión y ansiedad) son muy frecuentes en la AR desde el inicio de la enfermedad (van der Heijde, 1994), debido al impacto que supone afrontar su diagnóstico y evolución. Existe una estrecha relación entre depresión, ansiedad y dolor crónico. Esto puede dificultar la evaluación (puntuación de la EVA de dolor por el paciente y el médico) y debe tenerse en cuenta al planificar el tratamiento. Por otra parte, la ansiedad y la depresión parecen jugar un papel determinante en la aparición de discapacidad (Escalante, 1999).

En la actualidad se considera que algunas características psicológicas del enfermo (nivel de percepción de desamparo, capacidad de afrontamiento, capacidad de automanejo) tienen un importante papel como factores pronósticos de discapacidad y estado de salud. Un nivel alto de desamparo empeora el pronóstico, mientras que una mayor capacidad de afrontamiento y automanejo, lo mejora (Scharloo, 1999).

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