Diagnóstico de la Artritis Reumatoide

El diagnóstico de la AR más que una ciencia es un arte en el que se combinan síntomas, signos y pruebas biológicas y de imagen. En la enfermedad establecida el diagnóstico de certeza no es difícil, incluso para personas no entrenadas. Existen criterios de clasificación de la AR, que han mostrado buena sensibilidad y especificidad para diagnosticar casos de AR en fases avanzadas, como los criterios de clasificación de la ACR de 1987. Sin embargo, aunque estos criterios fueron bien aceptados como un punto de partida para la definición de la enfermedad, y para intentar discriminar pacientes con AR establecida de aquellos que padecían otra enfermedad reumática, no son válidos para identificar pacientes que podrían beneficiarse de una intervención precoz eficaz. Por este motivo se han desarrollado los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2010 (Aletaha 2010a; Aletaha 2010b).

Las pruebas biológicas de laboratorio tienen un valor diagnóstico muy variable en el diagnóstico precoz de la AR. Entre estas pruebas se encuentran: el análisis del líquido sinovial, los reactantes de fase aguda como la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína C reactiva (PCR), el factor reumatoide (FR) y los anticuerpos anti péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP). Por otra parte, Visser y colaboradores han publicado unos criterios para estimar las probabilidades evolutivas de una AR de reciente comienzo (Visser, 2002), basándose en algunas de estas pruebas, además de los signos y síntomas clínicos.

La discusión sobre la conveniencia de adoptar o no nuevos criterios para el diagnóstico de la AR, diferentes a los de la clasificación ACR de 1987, ha sido sintetizada por Scott (Scott, 2002). A favor del cambio está, por un lado, la necesidad de disponer de criterios de AR en las fases iniciales ya que los de la ACR no son muy útiles para este propósito, y por otro, el poder dividir a los pacientes según su pronóstico, lo que permitiría plantear diferentes estrategias terapéuticas. No obstante, en contra del cambio de criterios hay que citar el hecho de que no todos los centros disponen de la posibilidad de realizar pruebas biológicas más recientes y eficaces, como los anti-CCP, y además, el cambio de criterios diagnósticos dificultaría la comparación de los pacientes así diagnosticados, con las series históricas que han utilizado los criterios clásicos.

Criterios de clasificación de la ACR de 1987

En 1987, la ACR publicó un conjunto de criterios basados en su capacidad para distinguir entre 262 pacientes con artritis reumatoide establecida (duración media 7,7 +- 8,6 años) y 262 con otras enfermedades reumáticas de similar duración (artrosis, lupus eritematoso sistémico, fibromialgia y otras) (Arnett, 1988) remplazando el término ?diagnóstico? por ?clasificación?.

Estos criterios se publicaron originalmente en 2 formas, un algoritmo y una lista (Tabla 5). La clasificación con el algoritmo es más atractiva ya que pondera de diferente manera cada uno de los componentes y tiene la ventaja de que puede utilizarse en estudios epidemiológicos en los que no existen determinaciones analíticas ni radiografías. Sin embargo, el algoritmo se ha usado muy ocasionalmente en la práctica clínica y actualmente está en desuso.

Utilidad diagnóstica de los criterios ACR de 1987 en AR establecida

Los criterios ACR de 1987 tienen buena sensibilidad y especificidad para clasificar AR ya establecida.

Los criterios ACR de 1987 en forma de lista (Tabla 5), se comportan bien en pacientes con enfermedad establecida. Se considera AR probable cuando están presentes 4 ó más criterios de los 7 que conforman la lista. Esta clasificación diagnóstica tiene una sensibilidad que varía entre el 75% - 95% y una especificidad del 73% - 95% (Arnett, 1988; Hakala, 1993; Levin, 1996).

Los criterios de clasificación ACR de 1987, se han utilizado hasta la aparición de los criterios 2010 de manera generalizada como el patrón oro para la clasificación de la AR.

(Tabla 5)

(Tabla 6)

Utilidad diagnóstica de los criterios ACR de 1987 en AR de reciente comienzo

Los criterios ACR de 1987 se comportan peor en la enfermedad de reciente comienzo. En esta etapa los criterios clínicos (1 a 4) son sensibles pero poco específicos de AR, mientras que el resto son poco sensibles aunque muy específicos.

En estudios longitudinales de pacientes con artritis de reciente comienzo se ha demostrado que el número de criterios que se cumplen aumenta con la duración del seguimiento y que no todos los criterios se comportan igual (Saraux, 2001). En las fases iniciales de la enfermedad, los criterios clínicos (del 1 al 4) tienen una buena sensibilidad (la probabilidad de que aparezcan en los pacientes que tienen AR es alta) pero mala especificidad (la probabilidad de que aparezcan en los que tienen otro tipo de artritis diferente a AR, es alta), mientras que los nódulos y el FR tienen buena especificidad (no suelen aparecer en los pacientes que tienen una artritis diferente de AR) pero baja sensibilidad (tampoco suelen aparecer en etapas iniciales de la AR) (Saraux, 2001). Tampoco las alteraciones radiológicas aparecen en etapas iniciales de la AR. Quizás el factor reumatoide sea el más útil de todos los criterios (Saraux, 2001).

Los criterios de la ACR de 1987 se han utilizado hasta la actualidad para el diagnóstico en pacientes con enfermedad de comienzo reciente; sin embargo, hay que tener en cuenta que esos criterios se desarrollaron en una población de pacientes seleccionada según la presencia o no de la enfermedad, con la intención de ?clasificarlos?, no de ?diagnosticarlos?. Por consiguiente, su rendimiento en las fases iniciales de la enfermedad está limitado porque:

1. el diagnóstico no fue el objetivo primario para el desarrollo de los criterios,
2. la mayoría de los pacientes tenían una enfermedad de larga evolución,
3. no se evaluó el valor predictivo de cada criterio debido a que el número de pacientes y controles estaba definido de antemano,
4. los controles tenían enfermedades, en ocasiones claramente diferentes a la AR,
5. los criterios 5, 7 y en ocasiones el 6, aparecen al menos un año después del comienzo de los síntomas, por lo que no tienen sensibilidad en las fases iniciales de la enfermedad (Saraux, 2001)

En muy pocos estudios se ha investigado el valor diagnóstico de los criterios ACR de 1987 en cohortes de pacientes con artritis de reciente comienzo, y es difícil comparar sus resultados debido a diferencias en las características clínicas de los pacientes, la duración de la enfermedad y los desenlaces analizados (Dugowson, 1990; Taylor, 1991; Kaarela, 1995; Harrison, 1998; Hulsemann, 1999; Saraux, 2001). En la (Tabla 7) se observa que a medida que aumenta el tiempo de evolución de los pacientes mejora el comportamiento de los criterios.

(Tabla 7)

Utilidad diagnóstica de las pruebas biológicas en AR de reciente comienzo

De las pruebas biológicas actuales, el FR y los Ac anti-CCP son los que muestran una mayor utilidad diagnóstica y pronóstica en las AR de reciente comienzo.

Líquido sinovial

Un líquido sinovial inflamatorio confirma el diagnóstico de artritis pero es poco específico de AR.

El líquido sinovial tiene un valor muy limitado para el diagnóstico de AR y no aparece dentro de los criterios diagnósticos en ninguna de sus modalidades. En algunas ocasiones puede ser relevante su análisis, ya que la presencia de un líquido sinovial inflamatorio confirma el diagnostico de artritis. La celularidad y otros parámetros permiten clasificar al líquido sinovial en 5 categorías: normal, no inflamatorio, inflamatorio, purulento y hemorrágico.

(Tabla 10)

Reactantes de fase aguda

Los reactantes de fase aguda (VSG y PCR) reflejan la presencia e intensidad de un proceso inflamatorio pero no son específicos de la AR. Los reactantes de fase aguda son aquellos que aparecen o varían su concentración en más de un 25% en presencia de un proceso inflamatorio, independientemente de la causa y no tienen valor en el diagnóstico de la AR. Las situaciones que producen una mayor variación en los reactantes de fase aguda son las infecciones, la cirugía, los traumatismos, las quemaduras, los infartos tisulares, las inflamaciones de origen inmune y las neoplasias. Los dos reactantes de fase aguda más utilizados son la velocidad de sedimentación gobular (VSG) y la proteína C reactiva (PCR) (Paulus, 1999; van Leeuwen, 1997).

El factor reumatoide (FR)

La presencia de FR en un paciente con poliartritis hace muy probable el diagnóstico de AR pero su ausencia no lo excluye (su sensibilidad oscila entre 40-80% según el ámbito en el que se realice). El FR tiene valor pronóstico ya que se asocia a enfermedad más grave, con más extensión del compromiso articular, mayor destrucción y mayor discapacidad. Puede aparecer años antes de que se presenten los síntomas de la artritis.

El FR es un autoanticuerpo dirigido contra la fracción Fc de la IgG. Suelen ser del isotipo IgM, aunque también pueden aparecer isotipos IgG e IgA principalmente. En la actualidad se suele determinar por nefelometría aunque para algunos isotipos es preciso emplear técnicas de ELISA.

El FR IgM es característico de la AR y se detecta en el 40-80% de los casos, dependiendo de que la AR se haya diagnosticado en la comunidad o en el ámbito hospitalario. Su presencia en un paciente con poliartritis hace muy probable el diagnóstico de AR pero su ausencia no lo excluye. El FR puede aparecer años antes de que se presenten los síntomas de la artritis o con menos frecuencia después y puede desaparecer en respuesta al tratamiento.

EL FR aparece en el 50% de los casos de reumatismo palindrómico (episodios recurrentes de inflamación mono u oligoarticular, que aparecen a intervalos que oscilan entre semanas y meses). En presencia del FR, aumenta la probabilidad de evolución a AR (Zendman, 2006). En estos casos, y a medida que el cuadro evoluciona a AR, los episodios inflamatorios se hacen cada vez más frecuentes y extensos.

El FR también puede aparecer en personas mayores sanas pero a títulos bajos, y en pacientes con otras patologías como el lupus, síndrome de Sjögren, cirrosis biliar primaria, infecciones crónicas y neoplasias.

La utilidad diagnóstica del FR para la AR varía en función de que la prueba se realice en personas con síntomas compatibles con AR o sin ellos. En pacientes con artritis del ámbito hospitalario, los valores predictivos positivo y negativo son de 70-80% y más del 95%, respectivamente (Wolfe, 1998a; Wolfe, 1991a). Además del valor diagnóstico, el FR tiene valor pronóstico ya que se asocia a enfermedad más grave, con más extensión del compromiso articular, mayor destrucción y mayor discapacidad (Scott, 2000b).

Los anticuerpos anti péptidos cíclicos citrulinados (anti-CCP)

La sensibilidad de los anticuerpos anti-CCP oscila entre el 12 y el 93% y su especificidad entre el 63 y el 100%. Su aparición puede preceder en años a la enfermedad y se relaciona con su pronóstico evolutivo.

Debe solicitarse determinación de anti-CCP en la evaluación del paciente con artritis de comienzo reciente. [1b, A]

La citrulina es una modificación post-translacional de la arginina, producida por el enzima peptidoarginil deaminasa (van Venroojij, 2004). Desde hace décadas, los anti-CCP se han detectado en el suero de los pacientes con AR en diferentes formas, como el factor anti perinuclear o los anticuerpos anti queratina. En la actualidad se usan péptidos sintéticos citrulinados como sustrato de ELISA, lo que mejora notablemente la sensibilidad de la técnica y permite su cuantificación.

La sensibilidad de los anticuerpos anti-CCP oscila entre el 12 y el 93% y su especificidad entre el 63 y el 100%. Comparados con el FR, tienen una mayor especificidad (96% frente al 86%) con una sensiblidad similar, y sólo aparecen en el 1-3% de las personas sanas (Zendman, 2006), por lo que para algunos autores su utilidad es superior a la del FR (Visser, 2005). El hecho de que alrededor del 40% de los pacientes con AR y FR negativo tengan los anti-CCP positivos aumenta su valor diagnóstico (Zendman, 2006; Quinn, 2006). Al igual que el FR, los anti-CCP pueden preceder a la aparición de la enfermedad durante varios años y su presencia se relaciona con la gravedad. También aparece en el 50% de los casos de reumatismo palindrómico, y al igual que el FR, constituyen un factor pronóstico de evolución hacia la AR.

Se ha realizado una revisión sistemática (RS 1 ) para estudiar el "Valor de los anti-CCP en el diagnóstico y pronóstico en la AR". Se han incluido 21 estudios sobre utilidad diagnóstica (3 de calidad excelente, 1 mala y el resto, moderada), y 7 estudios sobre utilidad pronóstica (1 de calidad excelente, 1 mala, y el resto, moderada).

En la RS 1 bis , realizada en el 2011 se han incluido 52 artículos más de utilidad diagnóstica y/o pronóstica.

Las conclusiones de esta revisión son las siguientes:

• Los anti-CCP Elisa son útiles para el diagnóstico porque tienen unos cocientes de probabilidad muy altos [1a].
• La combinación de anti-CCP con cualquier isotipo del FR tiene un valor adicional sobre el FR aislado en la oligo y poliartritis precoz indiferenciada [1b].
• La utilidad de los anti_CCP como marcador es controvertida. Como marcador de la actividad y remisión su utilidad es moderada [2a y 1b respectivamente], y son precisos más estudios para profundizar en su validez en este aspecto. Como marcador pronóstico, desde el punto de vista de progresión radiológica, su utilidad es también moderada [1b] y, si bien en la mayoría de los estudios se asocian con una mayor progresión radiológica, algunos resultados contradictorios hacen aconsejables más estudios que confirmen con certeza los hallazgos.

Nuevas propuestas de criterios diagnósticos para artritis de reciente comienzo

Los criterios de la ACR de 1987 se comportan mejor para definir cronicidad de la enfermedad que para diferenciar a los pacientes que tendrán un curso destructivo e incapacitante de los que no lo tendrán. Visser y colaboradores han publicado criterios para estimar la probabilidad de que los pacientes con artritis de reciente comienzo desarrollen una enfermedad autolimitada, persistente no erosiva, o persistente destructiva.

Otra manera de enfocar el diagnóstico de las artritis de reciente comienzo es en base a la probabilidad de alcanzar distintos desenlaces: resolución, cronicidad sin erosiones o cronicidad con erosiones. Desde un punto de vista operativo, este enfoque de clasificación pronóstica de la AR es más práctico para el paciente y para el médico, pero puede plantear dificultades a la hora de comparar los resultados con los de estudios realizados con diferentes criterios.

Actualmente nadie duda de la importancia crucial del diagnóstico de la AR de comienzo reciente para el inicio precoz del tratamiento y la mejoría del pronóstico. Sin embargo, existen importantes lagunas en el conocimiento de la enfermedad, referidas por ejemplo, al tratamiento más adecuado en cada etapa de la historia natural de la enfermedad o los marcadores pronósticos que pueden predecir una enfermedad más grave (Kim, 2000).

Los criterios de la ACR de 1987 se comportan mejor para definir cronicidad de la enfermedad que para diferenciar a los pacientes que tendrán un curso destructivo e incapacitante de los que no lo tendrán (Quinn, 2001). En vez de buscar criterios que discriminen entre pacientes que en un futuro cumplirán los criterios, parece más útil buscar un conjunto de variables clínicas y biológicas que permita distinguir, desde el inicio de los síntomas, las formas autolimitadas o persistentes pero no destructivas, de las persistentes y erosivas (Huizinga, 2002).

No es ético observar la historia natural de la enfermedad sin ofrecer tratamiento durante periodos largos de tiempo a la espera de la aparición de los distintos desenlaces. Las intervenciones terapéuticas impiden conocer la historia natural de la enfermedad ya que el tratamiento altera las medidas clínicas y analíticas. No obstante, se acepta que la mayoría de los pacientes desarrollan erosiones antes de los 2 años de evolución, aunque esta norma no se cumple en todos los estudios (Bukhari, 2001).

Visser y colaboradores (Visser, 2002) han publicado criterios para estimar la probabilidad de que los pacientes con artritis de reciente comienzo desarrollen una enfermedad autolimitada, persistente no erosiva, o persistente destructiva. Estos criterios se basan en 7 variables:

1. duración de los síntomas en la primera visita;
2. rigidez matutina mayor o igual a una 1 hora;
3. artritis de 3 ó más articulaciones;
4. dolor a la compresión lateral de las articulaciones metatarsofalángicas;
5. presencia de FR;
6. presencia de anticuerpos anti-CCP; y;
7. erosiones iniciales en manos o pies.

La ponderación de cada uno de estos criterios varía según el desenlace clínico (Tabla 10). La ecuación obtenida permite estimar la probabilidad de padecer o no el desenlace en la primera visita (Tabla 11).

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